一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型及其应用，采用变量：年龄、体重、白蛋白ALB、血浆细胞因子、与免疫抑制剂相关的代谢酶及药物转运体SNP位点基因多态性判断肺移植排斥反应；通过单变量Cox回归分析肺移植排斥反应的影响因素；通过Lasso回归，逐步回归筛选变量得到最佳变量组合，建立多因素Cox回归模型；绘制列线图Nomogram用于肺移植受者排斥风险预测。本发明专利技术预测方法与现有的穿刺活检、支气管肺泡灌洗液等样本相比，对移植受者的损伤更小、耐受度更高；3个预测模型的区分度均较高，准确度均较好，应用3个预测模型的净获益水平均明显高于“不干预”和“全干预”方案。方案。方案。

【技术实现步骤摘要】
一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，具体而言，涉及一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型及其应用。

技术介绍

[0002]目前，肺移植是延长慢性终末期肺病患者生存期的重要手段。
[0003]但是，现阶段肺移植受者生存期却比肾移植等其它实体器官移植低。肺移植术后3个月、1年、3年、5年、10年的生存率分别为89％、80％、65％、54％和31％，存活满一年的患者中位生存期为7.9年。
[0004]导致肺移植术后患者生存率不高的原因包括：术后的急性排斥、慢性排斥及肺部感染等因素，急性排斥增加慢性排斥的风险，而发生慢性排斥后难以逆转，严重影响肺移植受者生活质量及生存期。
[0005]目前，肺移植急慢性排斥反应的临床诊断主要通过肺功能检查、纤维支气管镜的穿刺活检等方法，现阶段并无有效的预测肺移植排斥反应的方法。其中，肺移植排斥反应的金标准为纤维支气管镜的穿刺活检，该方法存在如下缺点：
[0006]1、该方法为侵入式有创检查，检查过程较痛苦，很多患者因无法耐受而拒绝检查；
[0007]2、该方法的操作过程依赖于医生的技术，检查结果易受主观因素影响；
[0008]3、该方法无法提前预测肺移植排斥，出现阳性结果时排斥已经发生，排斥反应发生后较难逆转。
[0009]其中，肺功能检查虽然为无创检查，但是该方法较难区分排斥反应与气道狭窄等其它移植术后并发症，况且在肺功能显著降低时，排斥已经发生。同时，移植受者在围术期、重症感染等时期以及肺功能较差时，无法顺利完成肺功能检查。
[0010]其余的根据生物标记物预测肺移植排斥的方法包括免疫细胞、GcfDNA、细胞因子、趋化因子等，然而，这些方法均未建立肺移植排斥预测模型、不能确定临床参考范围。

技术实现思路

[0011]鉴于此，本专利技术的第一目的在于设计一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，旨在构建一种无创、准确的评估方法预测肺移植排斥反应，同时为肺移植排斥提供精确的生物标志物，为该方法的临床参考范围提供证据。
[0012]本专利技术的第二目的在于提供一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型的应用方法。
[0013]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0014]本专利技术提供一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，包括：肺移植总排斥反应预测模型、肺移植慢性排斥反应预测模型、肺移植急性排斥反应预测模型；
[0015]其中，所述肺移植总排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：
[0016]采用如下变量判断肺移植总排斥：年龄、体重、白蛋白ALB、IL6、IL12p70、TNFα、IL1β、IL4、IFNγ、IL10、IL2、IL17A、rs2274407、rs2231142、rs3887893、rs35621、rs1920310、rs2231164、rs4148396、rs536009、rs2231164、rs717620中的一种或多种的组合；
[0017]通过单变量Cox回归分析肺移植总排斥反应的影响因素；所述肺移植总排斥反应的影响因素包括：
[0018]年龄(<39岁)、体重(<47kg)、IL6(<6455.69fg/mL)、IL12p70(<210.57fg/mL)、TNFα(<799.13fg/mL)、IL1β(<154.11fg/mL)、IL4(<42.16fg/mL)、IFNγ(<553.74fg/mL)、IL10(<886.83fg/mL)、IL2(<98.21fg/mL)、rs2274407CC型、rs2274407CA型、rs2231142TT型、rs3887893TC型、rs35621 CT型是肺移植排斥反应的显著保护因素；
[0019]白蛋白ALB(<44.5g/L)、IL17A(<140.77fg/mL)、rs1920310TT型、rs2231164CT型、rs4148396TT型、rs536009CA型、rs2231164TT型、rs717620CT型是肺移植总排斥反应的显著危险因素；
[0020]通过Lasso回归，逐步回归筛选变量，得到最佳变量组合IL2、IL17A、IL1β、rs1920310、rs2231164，建立多因素Cox回归模型；
[0021]采用IL2、IL17A、IL1β、rs1920310、rs2231164变量绘制列线图Nomogram，用于肺移植受者总排斥风险预测。
[0022]进一步地，所述肺移植慢性排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：
[0023]采用如下变量判断肺移植慢性排斥：年龄、肌酐值、肌酐清除率、IL6、IL2、IL10、IL4、IL12p70、TNFα、IL17A、rs2274407、rs212090、rs3887893、rs2274405、rs2274406、rs557491、rs9561778、rs1920310、rs2032582、rs536009中的一种或多种的组合；
[0024]通过单变量Cox回归分析影响肺移植慢性排斥反应的发生因素；所述影响肺移植慢性排斥反应的发生因素包括：
[0025]年龄(<39岁)、肌酐值(<89.8μmol/L)、IL6(<6455.69fg/mL)、IL2(<277.68fg/mL)、IL10(<1080.22fg/mL)、IL4(<42.16fg/mL)、IL12p70(<164.32fg/mL)、TNFα(<801.08fg/mL)、rs2274407CA型、rs212090TT型、rs212090TA型、rs3887893TC型、rs2274405TC型、rs2274406TC型、rs557491TC型、rs9561778TT型是肺移植慢性排斥反应的显著保护因素；
[0026]肌酐清除率(<79.44mL/min)、IL17A(<140.77fg/mL)、rs1920310TT型、rs2032582TT型、rs536009CA型是肺移植慢性排斥反应的显著危险因素；
[0027]通过Lasso回归，逐步回归筛选变量，得到最佳变量组合IL12p70、IL17A、IL6、rs1920310、rs557491，建立多因素Cox回归模型；
[0028]采用IL12p70、IL17A、IL6、rs1920310、rs557491变量绘制列线图Nomogram，用于肺移植受者慢性排斥风险预测。
[0029]进一步地，所述肺移植急性排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，其特征在于，包括：肺移植总排斥反应预测模型、肺移植慢性排斥反应预测模型、肺移植急性排斥反应预测模型；其中，所述肺移植总排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：采用如下变量判断肺移植总排斥：年龄、体重、白蛋白ALB、IL6、IL12p70、TNFα、IL1β、IL4、IFNγ、IL10、IL2、IL17A、rs2274407、rs2231142、rs3887893、rs35621、rs1920310、rs2231164、rs4148396、rs536009、rs2231164、rs717620中的一种或多种的组合；通过单变量Cox回归分析肺移植总排斥反应的影响因素；通过Lasso回归，逐步回归筛选变量，得到最佳变量组合IL2、IL17A、IL1β、rs1920310、rs2231164，建立多因素Cox回归模型；采用IL2、IL17A、IL1β、rs1920310、rs2231164变量绘制列线图Nomogram，用于肺移植受者总排斥风险预测。2.根据权利要求1所述的基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，其特征在于，所述肺移植慢性排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：采用如下变量判断肺移植慢性排斥：年龄、肌酐值、肌酐清除率、IL6、IL2、IL10、IL4、IL12p70、TNFα、IL17A、rs2274407、rs212090、rs3887893、rs2274405、rs2274406、rs557491、rs9561778、rs1920310、rs2032582、rs536009中的一种或多种的组合；通过单变量Cox回归分析影响肺移植慢性排斥反应的发生因素；通过Lasso回归，逐步回归筛选变量，得到最佳变量组合IL12p70、IL17A、IL6、rs1920310、rs557491，建立多因素Cox回归模型；采用IL12p70、IL17A、IL6、rs1920310、rs557491变量绘制列线图Nomogram，用于肺移植受者慢性排斥风险预测。3.根据权利要求1所述的基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，其特征在于，所述肺移植急性排斥反应预测模型的构建方法包括以下步骤：采用如下变量判断肺移植急性排斥：白蛋白ALB、IL12p70、IL4、IL17A、rs4148354、rs12535512、rs3764645、rs152023、rs1678396、rs13229143、rs35626、rs1920310、rs622342、rs536009、rs2231164、rs215095中的一种或多种的组合；通过单变量Cox回归分析影响肺移植急性排斥反应的发生因素；通过Lasso回归，逐步回归筛选变量，得到最佳变量组合IL17A、rs4148354、rs152023、rs2199939，建立多因素Cox回归模型；采用IL17A、rs4148354、rs152023、rs2199939变量绘制列线图Nomogram，用于肺移植受者急性排斥风险预测。4.根据权利要求1所述的基于基因多态性及血浆细胞因子的肺移植排斥预测模型，其特征在于，所述肺移植总排斥反应的影响因素包括：年龄(<39岁)、体重(<47kg)、IL6(<6455.69fg/mL)、IL12p70(<210.57fg/mL)、TNFα(<799.13fg/mL)、IL1β(<154.11fg/mL)、IL4(<42.16fg/mL)、IFNγ(<553.74fg/mL)、IL10(<886.83fg/mL)、IL2(<98.21fg...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦伟，左先波，刘丽宏，王晓星，张丹，杜雯雯，王晓雪，陈文倩，李朋梅，
申请(专利权)人：中日友好医院中日友好临床医学研究所，
类型：发明
国别省市：