预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物制造技术

本发明专利技术提供了用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果的自身抗体标志物，通过检测肺癌三期患者血液中针对不同抗原靶点的自身抗体，筛选到一系列自身抗体标志物分子与肺癌免疫新辅助治疗疗效预测具有很大的相关性，并结合CART决策树策略，进一步筛选获得3种具有较佳预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效效能的自身抗体生物标志物；该自身抗体生物标志物的组合，可以用于高效预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效，为临床医生决定治疗方案提供参考依据，为肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果提供新的预测手段，具有重要的科学意义和临床应用价值。具有重要的科学意义和临床应用价值。具有重要的科学意义和临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物
[0001]本申请为母案202310044847.9的分案申请。


[0002]本专利技术涉及生物
，具体而言，涉及一种与肺癌免疫新辅助治疗效果相关的生物标志物，尤其涉及用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果的自身抗体标志物。

技术介绍

[0003]切除原发性肿瘤是肺癌得以治愈必不可少的治疗手段，但外科手术本身也有可能通过以下方式促进术后复发：诱导围手术期微转移播散，清除来自肿瘤的抗血管生成信号，诱发肿瘤生长因子的分泌，诱导术后细胞介导的免疫抑制。因此，降低微转移灶中肿瘤细胞活力，更早期干预性的新辅助治疗成为一种具有吸引力的治疗策略，这种策略能提高肿瘤病人手术前的完全控制率，使病人的远期生存和治愈率能够得到很大程度的改善。新辅助治疗中用免疫检查点抑制剂激活T细胞活力具有重要意义，它能够使非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织中存在调节性T细胞增加、自然杀伤细胞减少等，形成免疫抑制性肿瘤微环境。术前免疫新辅助治疗产生的抗肿瘤效应不仅可以让肿瘤缩小而且在手术淋巴结清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。当主病灶切除后，活化T细胞依然能凭“记忆”定点消除潜在的转移病变，提高治愈率。
[0004]2016年欧洲肿瘤医学协会会议(European Society for Medical Oncology，ESMO)大会上报道了21例可切除的NSCLC患者首次使用免疫新辅助治疗的临床研究结果。2018年发表在《新英格兰医学杂志》的文章显示治疗安全性良好。对于可进行手术治疗的NSCLC患者，无论是否存在驱动基因突变，术前使用PD
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1抑制剂Nivolumab 3mg/kg(每2周1次，共2次)进行新辅助治疗，耐受性良好，并未出现预期外的毒副反应，也并未发现患者因使用免疫检查点抑制剂而推迟手术治疗时间。该研究发现治疗相关的不良反应为23％，超过3级的不良反应的仅1例肺炎。疗效方面，10％(2/20)的患者达到部分缓解(partial response，PR)，86％(18/20)的患者达到疾病稳定(stable disease，SD)，疾病控制率(disease control rate，DCR)高达96％，术后主要病理缓解MPR(存活细胞<10％)达到45％(9/20)，其中病理完全缓解(pCR)为5％(3/20)。2018年的世界肺癌大会和ESMO大会上报道了NEOSTAR、NADIM、LCMC3、MAC等多项将免疫检查点抑制剂应用于NSCLC新辅助治疗的临床试验结果。可手术切除肺癌的免疫新辅助治疗研究中均初步显示了较为乐观的数据，显示肺癌新辅助免疫治疗对于改善患者预后具有良好的应用前景。
[0005]然而，虽然肺癌免疫新辅助治疗取得了令人瞩目的成就，但是有数据表明，仍然有部分肺癌患者没有从中获益。例如，相当比例的肺癌患者对抗PD
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1/PD
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L1抗体无反应。因此肺癌免疫新辅助治疗也存在受益人群和非受益人群。目前的数据显示肺癌免疫新辅助治疗的总体疗效差异较大，尚未明确哪些人群将会从肺癌免疫新辅助治疗中获益。因此，有效的生物标志物对肺癌免疫新辅助治疗人群的选择具有重要意义。
[0006]通常意义上的免疫治疗标志物并不能用于肺癌免疫新辅助治疗效果的预测。CheckMate159研究纳入了21例接受纳武利尤单抗新辅助治疗的可切除NSCLC患者。结果提示，初诊时无论肿瘤细胞PD
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L1表达如何，均观察到肿瘤MPR。LCMC3(NCT02927301)研究中纳入181例可切除的NSCLC患者，患者在接受2个周期阿替利珠单抗新辅助治疗并未发现基线/手术时肿瘤突变负荷(TMB)与MPR的相关性，进一步研究TMB的cutoff值为10或者16，也未发现TMB与MPR相关性。在NADIM研究中，可切除NSCLC患者接受2个周期的纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗，获得完全病理缓解者，基线时肿瘤活检PD
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L1表达更高。但未观察到PD
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L1表达或者TMB与长期生存[无进展生存期(progression
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free survival,PFS)PFS/OS]获益相关。PD
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L1的预测价值有待进一步的数据进行验证。《肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识》暂不推荐TMB用于预测肺癌免疫新辅助治疗疗效。
[0007]而且肺癌免疫新辅助治疗药物是一种非常昂贵的药物，与常规化疗不同，虽然它对一些患者有效，但也可能导致严重的不良反应，也有可能导致患者手术延迟或无法手术。因此，如果能提前预测每位肺癌患者对采用肺癌免疫新辅助治疗阶段是否有效，将能有效帮助医生提前预判是否需要采用肺癌免疫新辅助治疗阶段，从而避免不良反应，使肺癌患者真正受益。
[0008]临床医学上，根据肺癌的发病症状以及分期不同，将肺癌分为四期不同的阶段。三期肺癌是指肺癌发病的中晚期阶段，在这个阶段内，癌细胞已经开始出现扩散和转移的情况。经过了二期的扩散和转移之后，到了肺癌三期阶段，癌细胞已经侵犯到了纵隔组织以及颈部淋巴组织，并且引发了明显的肺部疼痛以及咳血的表现症状。部分患者在这个阶段还会出现血行转移。到了肺癌三期，已经几乎失去了手术治疗的机会，肿瘤已经出现了中心坏死以及侵犯周围血管以及支气管的现象，所以只能通过放化疗来进行治疗，同时也可以使用靶向药物治疗，或肺癌免疫新辅助治疗的方法配合治疗。
[0009]肺癌三期患者在肺癌患者中占有较大比重，因此有必要针对肺癌三期患者，找到能有效预测肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的生物标志物。
[0010]自身抗体是指机体对自身器官、细胞或细胞成分产生的抗体。目前，某些蛋白的自身抗体已经成为肿瘤预后的潜在标记物。例如，不论EGFR是否突变，肿瘤患者中抗XAGE1(GAGED2a)抗体的存在是XAGE1(GAGED2a)抗原阳性的肿瘤患者生存期延长的一个强有力的预测因素。此外，有研究提出抗p53自身抗体、抗PGP9.5自身抗体水平等可以作为预测肺癌复发的工具。Yoshihiro Ohue等研究表明，不论PD
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L1的表达、TMB和CD8+T细胞的浸润程度，抗NY
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ESO
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1和/或XAGE1肿瘤
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睾丸抗原的血清抗体可预测初始及后线NSCLC的免疫检查点抑制剂疗效和患者生存期。同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授团队、第三军医大学附属新桥医院朱波教授团队和华中科技大学附属同济医院褚倩教授团队从2019年开始，历经两年，对NSCLC患者免疫检查点抑制剂随访的样本进行了系统的真实世界研究，肿瘤相关自身抗体组合检测阳性分子均具有很好的预测价值。因此，自身抗体可能是一种潜在的用来预测肺癌免疫新辅助治疗效果的标志物分子。
[0011]因此，针对肺癌三期患者，还急需要找到预测肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的准确率更高、且使用简便、成本低、容易推广应用的自身抗体标志物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的系统，其特征在于，所述系统包括数据分析模块；所述数据分析模块用于分析自身抗体标志物的检测情况，所述自身抗体标志物为选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种：CIP2A、CTAG2、GNA11、SS18、NPM1、MAGEB1、CDK2、PBRM1、S100B、TRIM21、TXNDC2、RASSF7、LIN28B、P62、Livin
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1、14
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3ζ、BARD1、PAGE3、CT47A、VCX1。2.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述自身抗体标志物选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种：PBRM1、SS18、TRIM21。3.如权利要求2所述的系统，其特征在于，所述自身抗体标志物为包括TRIM21和PBRM1的组合，或包括PBRM1和SS18的组合，或包括TRIM21和SS18的组合。4.如权利要求3所述的系统，其特征在于，所述自身抗体标志物包括PBRM1、SS18和TRIM21的组合。5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述数据分析模块的分析方法为：检测肺癌三期患者血液样本中的自身抗体标志物是否为阳性；所述数据分析模块通过分析自身抗体标志物是否为阳性，从而评估肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效。6.如权利要求5所述的系统，其特征在于，所述数据分析模块的分析方法还包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙苏彭，康美华，吴建虎，阴亮，朱得坤，周兴宇，孙立平，
申请(专利权)人：上海秤信生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：