一种具有高效和立体专一性的4制造技术

本发明专利技术提供了一种具有高效和立体专一性的4

【技术实现步骤摘要】
一种具有高效和立体专一性的4
′‑
硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化学药物合成
，具体地，涉及一种具有高效和立体专一性的4
′‑
硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]核苷类似物是一种常见的化学治疗药物，主要用于抗病毒、抗肿瘤和抗菌等，其药物作用机制是通过模拟原始嘌呤或嘧啶核苷功能从而干扰或阻断病原体代谢通路。尽管核苷类似物作为化疗药物已经有广泛应用，但局限于较低的细胞摄取、较少的转化为活性三磷酸代谢物、体内快速的降解以及细胞耐药性的发展等因素。因此，持续开发新一代核苷类似物的制备方法，将有效克服以往的不利因素并为抗病原体提供新的化学药物治疗方法。
[0003]4′‑
硫代核苷是一种呋喃糖环中氧原子被硫取代的结构，自从上个世纪六十年代被发现以来就引起学术界和工业界的重要关注。利用生物电子等排原理，硫原子取代传统核苷类似物中呋喃糖环上的氧原子，将能改变糖环的空间构型，从而使4
′‑
硫代核苷获得更好的生物活性。此外，硫代半胺缩醛糖苷键还具有更好的水解稳定作用。下图中的分子代表了硫代核苷领域的一些关键成就。
[0004][0005]但是，目前4
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硫代核苷的合成方法仍然十分有限，且大多数方法并不高效，合成步骤一般需要十步以上，有的甚至需要二十步。硫代核苷制备中首要问题是硫代呋喃糖的合成，硫代呋喃糖合成方法大多从天然戊糖出发，利用硫脲或者硫化钠通过糖环或糖链上的取代反应引入硫原子，中间过程还涉及多步保护基反应之后才得到硫代呋喃糖。硫代核苷碱基的引入有两种常见方法，一种是利用硅基化碱基与硫代糖苷反应；另一种是亚砜与相应的碱基发生Pummerer反应。
[0006]2000年Matsuda教授报道了一种硫代糖苷的合成方法(J.Am.Chem.Soc.2000,122,7233
–
7243.)，该方法是目前最为常见的硫代糖苷合成方法。它以全保护的核糖为原料，经过多步的官能团转化、保护基切换以及Pummerer反应，最终以15步的总反应路线才得到目标产物。该方法存在步骤冗长、条件苛刻、操作困难等不足。基于硫代核苷的重要应用以及制备方法的诸多局限等因素，需要一种高效的、立体专一的4
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硫代尿苷制备方法。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中的缺陷，本专利技术的目的是提供一种具有高效和立体专一性的4
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硫代尿苷制备方法、衍生物及其制备方法。
[0008]本专利技术的目的是通过以下方案实现的：
[0009]本专利技术的第一方面提供一种具有高效和立体专一性的4
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硫代尿苷制备方法，包括以下步骤：
[0010]步骤1、将化合物3加入有机溶剂中，常温下加入碳酸钾后，经过开环再关环的串联反应得到化合物4
[0011]步骤2、将化合物4加入有机溶剂中，常温下依次加入PMBzCl和吡啶，反应得到化合物5
[0012]步骤3、将化合物5加入有机溶剂中，低温下用二异丁基氢化铝选择性还原甲酯基得到化合物6
[0013]步骤4、将化合物6加入有机溶剂中，用氧化剂选择性氧化硫醚基得到化合物7
[0014][0015]步骤5、将化合物7加入有机溶剂中，加入尿嘧啶、有机碱和TMSOTf，通过Pummerer反应得到化合物8
[0016]步骤6、将化合物8加入水溶液中，常温下加入氢氧化钠溶液进行脱保护反应得到4
‑
硫代尿苷化合物9
[0017]优选地，所述化合物3通过以下步骤制备而成：
[0018]步骤A、将化合物1和三苯基膦加入有机溶剂中，然后依次加入N
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溴代丁二酰亚胺和硫代乙酸钾通过亲核取代反应选择性得到化合物2
[0019]步骤B、将化合物2与对甲苯磺酰氯加入有机溶剂中，然后加入大位阻有机碱选择性地将离去基团引入到活性更高的2
‑
位羟基得到化合物3
[0020]优选地，所述步骤B中，有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；有机碱选自吡啶、三乙胺、DIPEA、DABCO中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(1.2
‑
2.0)。
[0021]更优选地，所述步骤B中，有机溶剂为乙腈，有机碱为DABCO，反应温度为常温；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2。
[0022]优选地，所述步骤4中，氧化剂选自m
‑
CPBA、NCS、NBS、Selectfluor、NFSI中的一种；有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；反应温度为0℃至50℃；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：(1.0
‑
1.5)。
[0023]更优选地，所述步骤4中，氧化剂为NFSI，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为常温；化合物6与氧化剂的摩尔比为1：1。
[0024]优选地，所述步骤5中，有机碱选自三乙胺、DIPEA中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物7与有机碱的摩尔比为1：(4.0
‑
10)。
[0025]更优选地，所述步骤5中，有机碱为DIPEA，反应温度为常温；化合物7与有机碱的摩尔比为1：8。
[0026]本专利技术的第二方面提供一种4
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硫代尿苷衍生物，结构式如下所示：
[0027][0028]本专利技术的第三方面提供上述所述的4
′
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硫代尿苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0029]按照上述步骤1至步骤5制备得到化合物8；然后将化合物8加入有机溶剂中，常温下加入戴斯
‑
马丁氧化剂反应得化合物10。
[0030]本专利技术方法的合成路线如下：
[0031][0032]本专利技术以较易获得的L
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来苏糖酸
‑
1,4
‑
内酯(化合物1)为起始原料，在三苯基膦(PPh3)、N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)和硫代乙酸钾(KSAc)条件下，利用糖内酯中醇羟基空间位阻差异，通过硫代乙酰基负离子引发的亲核取代反应选择性得到单取代产物化合物2，收率为85％。该改进条件除了用固体硫代乙酸钾替代臭味强烈的液体硫代乙酸外，相比Mitsunobu反应不用再额外加入偶氮酸酯活化剂，从而极大简化操作和纯化过程。接着在对甲苯磺酰氯和大位阻有机碱三乙烯二胺条件下，选择性地将离去基团引入到活性更高的2
‑
位羟基。随后在碳酸钾和甲醇共同作用下，经过开环再关环的串联反应得到硫代糖化合物4。值得注意的是由于酯羰基α
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位较活泼，得到的硫代糖4
′
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位发生了构型翻转。
[0033]将化合物4衍生后通过X
‑
ray单晶衍射确定了硫代糖三个手本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有高效和立体专一性的4
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硫代尿苷制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、将化合物3加入有机溶剂中，常温下加入碳酸钾后，经过开环再关环的串联反应得到化合物4步骤2、将化合物4加入有机溶剂中，常温下依次加入PMBzCl和吡啶，反应得到化合物5步骤3、将化合物5加入有机溶剂中，低温下用二异丁基氢化铝选择性还原甲酯基得到化合物6步骤4、将化合物6加入有机溶剂中，用氧化剂选择性氧化硫醚基得到化合物7步骤5、将化合物7加入有机溶剂中，加入尿嘧啶、有机碱和TMSOTf，通过Pummerer反应得到化合物8步骤6、将化合物8加入水溶液中，常温下加入氢氧化钠溶液进行脱保护反应得到4
′
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硫代尿苷化合物92.根据权利要求1所述的一种具有高效和立体专一性的4
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硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述化合物3通过以下步骤制备而成：
步骤A、将化合物1和三苯基膦加入有机溶剂中，然后依次加入N
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溴代丁二酰亚胺和硫代乙酸钾通过亲核取代反应选择性得到化合物2步骤B、将化合物2与对甲苯磺酰氯加入有机溶剂中，然后加入大位阻有机碱选择性地将离去基团引入到活性更高的2
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位羟基得到化合物33.根据权利要求2所述的一种具有高效和立体专一性的4
′
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硫代尿苷制备方法，其特征在于，所述步骤B中，有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷中的至少一种；有机碱选自吡啶、三乙胺、DIPEA、DABCO中的一种；反应温度为0℃至50℃；化合物2与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：(1.2
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2.0)。4.根据权利要求3所述的一种具有高效和立体专一性的4
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硫代尿苷制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐小波，闫乐玉，孙鑫，王胜强，晏一凡，李名钊，邹友，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：