一种雷美替胺舌下膜剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种雷美替胺舌下膜剂及其制备方法，所述舌下膜剂至少包括雷美替胺、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种，其中所述雷美替胺为无定型状态。本发明专利技术首次将雷美替胺开发成舌下膜剂，使得雷美替胺可以通过舌下黏膜进行给药。本发明专利技术雷美替胺以无定型状态存在，更易吸收，雷美替胺在膜剂中的粒度为分子级别分散，吸收更好，药物不容易聚集和重结晶，稳定性更好，溶解性较好，在1min内可以完全溶解在水中，并迅速被口腔黏膜吸收，达到快速起效的目的，绝对生物利用度>30%，其生物利用度明显高于原研片剂和普通膜剂，起效更快，无食物效应，成本低，副作用小。副作用小。

【技术实现步骤摘要】
一种雷美替胺舌下膜剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体是一种雷美替胺舌下膜剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]雷美替胺是由日本武田公司研发，并于2005年7月通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂，主要用于治疗难以入眠型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。
[0003]雷美替胺为褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢物M
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II的总量是母体的20
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100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的五分之一和十分之一。与原形药物相比，其药理活性降低约17
‑
25倍。其他代谢物无活性。
[0004]目前，雷美替胺上市产品为片剂，临床数据表明，口服雷美替胺后药物迅速吸收，达峰时间的中位值约为0.75(0.5
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1.5)h，口服后至少84％能被吸收，但由于首过效应导致其绝对生物利用度仅为1.4％，且与高脂餐同服时，AUC比空腹给药高31％，Cmax降低22％，Tmax中位值推迟45min。因此，开发一种新的给药途径，选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，消除食物效应，缩短达峰时间，是开发新型雷美替胺制剂的关键所在。
[0005]中国专利CN110996938A公开了一种雷美替胺组合物，经黏膜递送系统(包括鼻内或舌下)给药，可避免肝脏的首过效应；配方中加入磺丁基醚
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β
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环糊精，形成包合物来提高雷美替胺的溶解度。工艺采用湿法制粒，以乙醇为溶剂，工艺步骤繁琐，使用有机溶剂污染环境且有爆炸的风险，制备的颗粒较硬，口腔内砂砾感明显，患者顺应性差。
[0006]中国专利CN103429223A公开了一种雷美替胺口腔黏膜吸收制剂，包括舌下给药或口腔含化给药，配方中使用大量的不溶性辅料微晶纤维素和预胶化淀粉，给药时沙砾感明显，且无掩味剂，患者顺应性差，制备工艺使用流化床，工序繁琐且能耗高，达峰时间的中位值约为0.6(0.5
‑
0.8)h，起效仍旧较慢。
[0007]中国专利CN112190555A公开了一种雷美替胺舌下片及其制备方法，雷美替胺和辅料均需过筛处理，容易产生粉尘，实验人员吸入过多容易产生睡意而产生生产安全问题，雷美替胺和甘露醇用球磨机研磨工艺繁琐且不适合工业化生产。舌下片相比舌下膜厚度大，溶解慢，且容易随唾液流失。
[0008]综上所述，现有技术中雷美替胺制剂的缺点为：(1)给药后沙砾感明显，顺应性差；(2)工艺复杂，安全性差，生产周期长、能耗高；(3)崩解后流失严重，剂量不准确，个体差异大；(4)原料药为晶体状态，在唾液中的溶解度小。

技术实现思路

[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种雷美替胺舌下膜剂及其制备方法。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种舌下膜剂，所述舌下膜剂至少包括雷美替胺、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种，其中所述雷美替胺为无定型状态。
[0012]所述的舌下膜剂，雷美替胺在膜剂中的粒度为分子状态分散。
[0013]所述的舌下膜剂，雷美替胺的重量百分含量为0.1—5％。
[0014]所述的舌下膜剂，所述膜剂的厚度为5
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1000μm，优选10
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500μm，所述膜剂的重量为10
‑
400mg，优选10
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100mg。
[0015]所述的舌下膜剂，按重量份计算，至少包括0.1
‑
5重量份的雷美替胺，10
‑
99重量份的成膜材料，0.1
‑
20重量份的增塑剂，0.1
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20重量份的崩解剂，0.1
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10重量份的矫味剂或甜味剂，0.0
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10重量份的稳定剂。
[0016]所述的舌下膜剂，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种；优选地，所述成膜材料选自共聚维酮、聚氧乙烯、soluplus中的至少一种；更优选地，所述成膜材料选自共聚维酮和聚氧乙烯。
[0017]所述的舌下膜剂，所述共聚维酮与所述聚氧乙烯重量比为1：(0.25—4)；优选地，所述共聚维酮与所述聚氧乙烯重量比为1：(0.5—2)。
[0018]所述的舌下膜剂，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、山梨醇、甘露醇、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种。
[0019]所述的舌下膜剂，所述崩解剂选自低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、淀粉、甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚克立林钾、微晶纤维素中的一种或多种。
[0020]所述的舌下膜剂，所述甜味剂选自阿司帕坦、甘露醇、甘油、果糖、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、糖精、糖精钠、甜菊素、蔗糖、乙酰舒泛钾、麦芽糖醇、环拉酸钠、阿力糖、拉克替醇中的一种或多种。
[0021]所述的舌下膜剂，所述矫味剂选自薄荷脑、枸橼酸钠、海藻糖、无水枸橼酸、香精、丙酸乙酯、丙二酸二乙酯中的一种或多种。
[0022]所述的舌下膜剂，所述稳定剂选自丁羟茴醚、枸橼酸、丁羟甲苯、抗坏血酸钠、维生素、亚硫酸钠、富马酸中的一种或多种。
[0023]所述的舌下膜剂的制备方法，至少包括以下步骤：
[0024](1)将雷美替胺、成膜材料、增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂称量后加入混合器进行混合；
[0025](2)按照0.01
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100kg/h的速度将混合物加入热熔挤出设备中，挤出后用拉膜机拉伸成膜，调整拉膜机旋转速度，获得不同厚度和宽度的膜；
[0026](3)将制备的膜通过裁膜机裁切成不同大小和形状的膜剂。
[0027]本专利技术具有如下的有益效果：
[0028]本专利技术首次将雷美替胺开发成舌下膜剂，使得雷美替胺可以通过舌下黏膜进行给药。本专利技术雷美替胺以无定型状态存在，更易吸收，雷美替胺在膜剂中的粒度为分子级别分散，吸收更好，药物不容易聚集和重结晶，稳定性更好，溶解性较好，在1min内可以完全溶解在水中，并迅速被口腔黏膜吸收，达到快速起效的目的，绝对生物利用度>30％，其生物利用
度明显高于原研片剂和普通膜剂，起效更快，无食物效应，成本低，副作用小。
[0029]本专利技术的药物组合物是通过将所述药物制剂贴附于受试者的舌下，药物通过口腔黏膜被吸收并进入到血液中，吸收迅速，与原研片相比(Tm本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种舌下膜剂，其特征在于，所述舌下膜剂至少包括雷美替胺、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种，其中所述雷美替胺为无定型状态。2.根据权利要求1所述的舌下膜剂，其特征在于雷美替胺在膜剂中的粒度为分子状态分散。3.根据权利要求1所述的舌下膜剂，其特征在于雷美替胺的重量百分含量为0.1—5%。4.根据权利要求1所述的舌下膜剂，其特征在于，所述膜剂的厚度为5
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1000μm，优选10
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500μm，所述膜剂的重量为10
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400mg，优选10
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100mg。5.根据权利要求1所述的舌下膜剂，其特征在于，按重量份计算，至少包括0.1
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5重量份的雷美替胺，10
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99重量份的成膜材料，0.1
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20重量份的增塑剂，0.1
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20重量份的崩解剂，0.1
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10重量份的矫味剂或甜味剂，0.0
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10重量份的稳定剂。6.根据权利要求1所述的舌下膜剂，其特征在于，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种；优选地，所述成膜材料选自共聚维酮、聚氧乙烯、soluplus中的至少一种；更优选地，所述成膜材料选自共聚维酮和聚氧乙烯。7.根据权利要求6所述的舌下膜剂，其特征在于，所述共聚维酮与所述聚氧乙烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈震，苗孔颂，杨军，钟诗春，
申请(专利权)人：杭州成邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：