一种核酸干扰药物组合物及用于治疗结直肠癌、胃癌、前列腺癌的药物制造技术

本发明专利技术公开了一种核酸干扰药物组合物及用于治疗结直肠癌、胃癌和前列腺癌的药物。本发明专利技术针对结直肠癌、胃癌和前列腺癌肿瘤微环境和肿瘤转移相关的2个靶点(TGF

【技术实现步骤摘要】
一种核酸干扰药物组合物及用于治疗结直肠癌、胃癌、前列腺癌的药物


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种核酸干扰药物组合物及用于治疗结直肠癌、胃癌和前列腺癌的药物。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)数据统计(https://gco.iarc.fr/)，2020年全球癌症新发病率前五名分别是乳腺癌(11.7％)、肺癌(11.4％)、结直肠癌Colorectum(10％)、前列腺癌(7.3％)和胃癌Stomach(5.6％)；死亡率前五名分别是肺癌(18％)、结直肠癌(9.4％)、肝癌(8.3％)、胃癌(7.7％)和乳腺癌(6.9％)。
[0003]结直肠癌在我国的发病率比较高，在全球各种恶性肿瘤的发病率中位居第三位，而导致患者发生死亡的主要原因就是癌变发生侵袭和转移。由于缺乏早期诊断与高效的筛查方法，大多数患者确诊时已发展至晚期或局部晚期，预后较差。肿瘤转移的步骤比较多，而且也是多阶段性的，牵扯的基因也比较多，其过程比较复杂，例如肿瘤在原发部位发生了脱离，和周围的基质相互融合，肿瘤细胞进入循环系统以及淋巴系统，在内皮细胞壁处粘附，逐渐外延至血管或者更大的面积，发生了血管增生的现象，最终导致了新的转移灶的形成。胃肠道系统拥有人体内最大且最复杂的微生态系统，而胃肠道肿瘤(Gastrointestinal cancer)发病率和死亡率均占据所有癌症的前五名，此类癌症治疗过程中，一方面要维持胃肠道高度复杂和动态的微生物平衡，另一方面又要消灭癌细胞，因此极具挑战性。最近一篇研究表明，胃肠道癌的恶病质患者在至少诊断前6个月就开始有明显的体重减轻现象；而且无论诊断前体重变化和疾病分期如何，大多数胃肠道癌症患者在确诊后，都会转变为恶病质综合征。目前针对胃肠道肿瘤的治疗手段比较局限，根据2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的结直肠癌临床诊疗指南2021，目前针对结直肠癌的治疗，仍是以比较传统的手术治疗为主，并行辅助化疗，单抗治疗(如西妥昔单抗(靶向EGFR)，贝伐珠单抗(靶向VEGF))等，而针对术后复发型病人只能采用奥沙利铂等化疗或姑息治疗。而胃癌目前主要的治疗策略也是以外科切除为主的综合治疗，虽然目前手术和化疗方案有所改善，但胃癌患者的预后仍然很差，有些免疫检测点药物或靶向药物虽然在进行临床试验，如PD
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1/PD
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L1、HER2、EGFR、CLDN18.2等，但仍存在很多不确定因素。目前尚无较好的双靶点联合靶向治疗手段，因此急需新的治疗手段填补空白。
[0004]前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，2020年全球发病率仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌，位居第四。而我国国家癌症中心2019年公布的2015年恶性肿瘤发病率和死亡率情况，其中前列腺癌发病率和死亡率分别为第六位和第十位。其病因涉及多种因素，如遗传、年龄、外源性酒精摄入过量等。目前为止，尚无明确的药物干预或饮食方法来预防前列腺癌。常见的前列腺癌病理类型包括腺癌、导管内癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌等，其中前列腺腺癌占主要部分，我们常说的前列腺癌也是指前列腺腺癌。目前主要的治疗手段也大都局限于根治性手术切除、根治性外放射治疗、手术去势或
药物去势、联合化疗或其他联合手段治疗、去势联合新型内分泌药物等，无有效一线靶向药物、免疫治疗类药物或新型核酸类药物。
[0005]小核酸药物相对于小分子药物和抗体药物具有一些先天的优势，有望对很多传统的小分子和抗体类药物无法治疗的疾病实施治疗。目前有5个上市核酸干扰药物，包括来自美国Alnylam公司的Onpattro(Patisiran)、Givlaari(Givosiran)、Oxlumo(Lumasiran)、Amvuttra(Vutrisiran)和来自瑞士Novartis(诺华)公司的Leqvio(Inclisiran)。Onpattro(Patisiran)是全球第一个siRNA的小核酸药物，于2018年8月获得美国和欧盟批准，用于遗传性ATTR(hATTR)淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病(Polyneuropathy)的治疗；2023年2月21，Alnylam宣布，FDA已受理Patisiran的新适应症上市申请，用于治疗转甲状腺素介导的淀粉样变性心肌病；Givlaari(Givosiran)于2019年11月获批，用于治疗年龄在12岁及以上的急性肝卟啉症(AHP)青少年和成人患者；Oxlumo(Lumasiran)于2020年11月获得FDA批准，用于治疗所有年龄段的原发性高草酸尿症I型(PH1)患者；Leqvio(Inclisiran)于2020年12月获得欧盟委员会批准，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常。2022年9月，欧盟委员会批准Amvuttra(Vutrisiran)上市，每3个月皮下注射一次，治疗遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)介导淀粉样变性成人患者的1、2期多发性神经病。虽然小核酸在药物开发中具有广阔的应用前景，但是受限于一些本身特性和技术瓶颈，其开发及应用过程也不是一帆风顺，比如易降解、干扰素反应、脱靶效应、本身穿透能力弱、没有合适的药物递送系统等，导致目前尚无一款针对癌症的核酸干扰药物问世，而上述难题一旦被一一突破，核酸药物领域将迎来极大的机遇和广阔的市场。
[0006]针对高发病率癌症，开发能够治疗其中一种或多种癌症的核酸药物是目前的研究重点，具有巨大的潜在应用前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种能够抑制结直肠癌肿瘤细胞、胃癌细胞以及前列腺癌细胞中至少一种癌细胞生长的核酸干扰药物组合物。
[0008]本专利技术的另一目的是提供一种用于治疗结直肠癌和/或胃癌和/或前列腺癌的药物。
[0009]为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
[0010]一种核酸干扰药物组合物，其包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分包括能够抑制和沉默MyD88基因表达的第一活性成分和能够抑制和沉默TGF
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β1基因表达的第二活性成分。
[0011]具体地，所述的第一活性成分为能够结合编码MyD88蛋白的mRNA并抑制其表达的siRNA分子、miRNA分子或反义寡核苷酸分子中的一种或多种。
[0012]具体地，所述的第二活性成分为能够结合编码TGF
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β1蛋白的mRNA并抑制其表达的siRNA分子、miRNA分子或反义寡核苷酸分子中的一种或多种。
[0013]优选地，本专利技术提供一种TGF
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β1/MyD88双靶点核酸干扰药物组合物，其包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分由能够抑制和沉默MyD88基因表达的第一活性成分和能够抑制和沉默TGF
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β1基因表达的第二活性成分组成。
[0014]进一步地，所述的活性成分由靶向MyD88基因的siRNA分子和靶向TGF
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核酸干扰药物组合物，其特征在于，所述的核酸干扰药物组合物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分包括能够抑制和沉默MyD88基因表达的第一活性成分和能够抑制和沉默TGF
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β1基因表达的第二活性成分。2.根据权利要求1所述的核酸干扰药物组合物，其特征在于，所述的第一活性成分为能够结合编码MyD88蛋白的mRNA并抑制其表达的siRNA分子、miRNA分子或反义寡核苷酸分子中的一种或多种；和/或，所述的第二活性成分为能够结合编码TGF
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β1蛋白的mRNA并抑制其表达的siRNA分子、miRNA分子或反义寡核苷酸分子中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的核酸干扰药物组合物，其特征在于，所述的第一活性成分为靶向MyD88基因的siRNA分子，其包括下列寡聚核苷酸中的一组或多组：正义链：CGUUGUAGGAGGAAUCUGUdTdT，反义链：ACAGAUUCCUCCUACAACGdTdT；正义链：GAGGAAUCUGUGCUCUACUdTdT，反义链：AGUAGAGCACAGAUUCCUCdTdT；正义链：GGAAUCUGUGCUCUACUUAdTdT，反义链：UAAGUAGAGCACAGAUUCCdTdT；正义链：GCUCUACUUACCUCUCAAUdTdT，反义链：AUUGAGAGGUAAGUAGAGCdTdT；正义链：GCAUACACACGUUUUUCUAdTdT，反义链：UAGAAAAACGUGUGUAUGCdTdT；正义链：CCCAAUGUACCAGUAUUUAdTdT，反义链：UAAAUACUGGUACAUUGGGdTdT；正义链：GCUUAAACUCACACAACAAdTdT，反义链：UUGUUGUGUGAGUUUAAGCdTdT；正义链：GACCCUAAAUCCAAUAGAAdTdT，反义链：UUCUAUUGGAUUUAGGGUCdTdT；正义链：CUUGUUGAGGCAUUUAGCUdTdT，反义链：AGCUAAAUGCCUCAACAAGdTdT；正义链：GGCAUCUUCUACAUGUUUUdTdT，反义链：AAAACAUGUAGAAGAUGCCdTdT；正义链：CUGAGAAAAGCCGAUAUUUdTdT，反义链：AAAUAUCGGCUUUUCUCAGdTdT；正义链：GAGAAGCCUUUACAGGUGGdTdT，反义链：CCACCUGUAA...

【专利技术属性】
技术研发人员：王德玲，苏琳瑛，王志远，张进，刘喜龙，周诚，徐军，陆阳，
申请(专利权)人：圣诺生物医药技术苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：