CpG寡核苷酸对糖尿病神经病理痛疾病药物中的应用制造技术

CpG寡核苷酸对糖尿病神经病理痛疾病药物中的应用，实验证实CPG

【技术实现步骤摘要】
CpG寡核苷酸对糖尿病神经病理痛疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及糖尿病神经病理痛疾病药物用途专利
，尤其是涉及CpG寡核苷酸制备降低糖尿病神经病理痛疾病和治疗初级感觉神经损伤相关疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]国际糖尿病联合会(IDF)糖尿病阿特拉斯第十版提供了2021年全球有5.37亿成年人患有糖尿病，糖尿病是导致过早死亡的首要原因之一(International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas,10th edn.Brussels,Belgium:2021.Available at:https://www.diabetesatlas.org)。据估计中国有3.88亿人糖尿病前期患者，中国成年人的糖尿病前期患病率高达35.7％。全球卫生支出的12％，即7270亿美元，用于糖尿病及其并发症；2017年中国与糖尿病相关的医疗费用为1100亿美元。慢性低度炎症是糖尿病发病机制中的关键因素。糖尿病前期和糖尿病的全球流行已导致其并发症的相应流行，尚无有效预防或治疗方法，最常见的并发症是糖尿病神经病变。糖尿病神经病理痛(diabetic neuropathic pain,DNP)性神经病变是一种临床常见的周围神经病变。
[0003]嘌呤信号转导(Purinergic signalling)主要是兴奋嘌呤受体(Purinergic receptor)产生效应。P受体包含P1和P2受体，腺苷及其类似物作用于P1受体，三磷酸腺苷(ATP)及其类似物作用于P2受体。P2受体又分为配体门控非选择性离子通道型受体(P2X受体)和促代谢型G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。P2X7受体是配体门控离子型P2X受体的一个亚型(Illes et al.,2021)。敲除或拮抗P2X7受体可减轻神经病理痛(Bernier et al.,2018)。背根神经节(DRG)存在P2X7受体的表达。卫星胶质细胞(SGC)紧密包裹初级感觉神经节中的神经元胞体。外周炎症导致DRG处SGC表达的P2X7受体激活。然后，ATP诱导的P2X7受体激活介导SGC释放白细胞介素
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1β(IL
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1β)和肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)参与神经病理痛的病理变化。抑制上调表达的P2X7受体和SGC的激活可减少IL
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1β和TNF
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α的释放，从而抑制糖尿病大鼠DRG神经元的兴奋性，降低糖尿病大鼠机械和热痛觉过敏。P2X7受体参与疼痛的产生和维持，有可能成为治疗病理性痛的新靶点。
[0004]铁死亡(Ferroptosis)是由铁依赖的脂质过氧化作用驱动的一种程序性细胞死亡。细胞内铁稳态失衡，致使细胞内二价铁离子增多时，铁离子介导的毒性活性氧(ROS)物质产生增加可诱发铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX 4)活性缺失或表达量降低导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、脂质过氧化物产物丙二醛(malonaldehyde，MDA)增加、线粒体缩小、最终引起细胞氧化性死亡(铁死亡)。当细胞内铁稳态被打破后，过量的铁通过芬顿(Fenton)反应将过氧化氢和脂质过氧化物转化为ROS，进而引起铁死亡。铁死亡的过程多伴有炎症的表现，当炎症反应超过一定限度时，大量释放的促炎细胞因子，将导致机体损害。
[0005]CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG oligodeoxy
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nucleotieds，CpG ODN)为含胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸的寡聚脱氧核苷酸。CpG ODN是一种人工合成的含CpG的寡聚核苷酸。CpG ODNs为非甲基化的、含有“CG”基序的寡聚脱氧核苷酸。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的在于提供CPG
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ODN在制备防治糖尿病神经病理痛疾病防治药物中的应用。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供CPG
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ODN在制备防治初级感觉神经损伤相关疾病防治药物中的应用。
[0008]CPG
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ODN的作用涉及抑制糖尿病模型大鼠背根神经节卫星胶质细胞激活、减少炎性细胞因子表达、降低嘌呤2X(P2X)7受体表达、改善神经细胞铁死亡病理变化，进而缓解糖尿病神经病理痛。成果表明CPG
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ODN可通过以上作用，防治糖尿病神经病理痛、防治初级感觉神经损伤相关疾病。作为实施例的CPG
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ODN 1826抑制糖尿病模型大鼠背根神经节卫星胶质细胞激活、减少炎性细胞因子表达、降低嘌呤2X(P2X)7受体表达、改善神经细胞铁死亡病理损伤变化，进而缓解糖尿病神经病理痛的作用。CPG
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ODN 1826作为实施例表明，具有抑制炎性作用的CPG
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ODN或在初级感觉神经产生抗损伤保护作用的CPG
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ODN，具有防治糖尿病神经病理痛、防治初级感觉神经损伤相关疾病的药物作用。
附图说明
[0009]图1为CpG ODN 1826对2型糖尿病神经病理痛模型大鼠机械痛阈值(MWT)的影响。经鞘内注射CpG ODN 1826后，与未处理糖尿病(DM)组相比，CpG ODN 1826组大鼠机械痛阈值明显升高(p<0.001)。结果表明经CpG ODN 1826处理可明显缓解2型糖尿病神经病理痛模型大鼠机械痛敏。
[0010]图2为CpG ODN 1826对2型糖尿病神经病理痛模型大鼠热痛阈值(TWL)的影响。经鞘内注射CpG ODN 1826后，与未处理糖尿病(DM)组相比，CpG ODN 1826组大鼠机热痛阈值明显升高(p<0.001)。结果表明经CpG ODN 1826处理可明显缓解2型糖尿病神经病理痛模型大鼠热痛敏。
[0011]图3为CpG ODN 1826对2型糖尿病神经病理痛大鼠模型背根神经节(DRG)中P2X7受体蛋白表达的影响。蛋白印迹结果显示糖尿病神经病理痛模型组大鼠DRG中P2X7蛋白表达水平显著高于对照组(p<0.01)。应用CpG ODN 1826处理后，糖尿病神经病理痛模型大鼠DRG的P2X7蛋白表达水平较未处理糖尿病神经病理痛模型组降低(p<0.05)。
[0012]图4为免疫荧光双标检测2型糖尿病神经病理痛大鼠DRG中P2X7受体与卫星胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)共表达结果。免疫荧光检测显示DRG中P2X7受体与卫星胶质细胞标志物GFAP共表达，提示P2X7受体可存在于DRG卫星胶质细胞。糖尿病神经病理痛模型(DM)大鼠DRG中P2X7受体与卫星胶质细胞标志物GFAP共表达较对照组增加，CpG ODN 1826处理可降低糖尿病神经病理痛模型大鼠DRG中P2X7受体与卫星胶质细胞标志物GFAP上调的共表达。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CpG寡聚脱氧核苷酸在制备防治糖尿病神经病理痛疾病防治药物中的应用。2.CpG寡聚脱氧核苷酸在制备治疗初级感觉神经损伤相关疾病防...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁尚栋，杨茹楠，李琳，徐秀梅，杜俊培，高云，李桂林，刘双梅，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：