双（苯基乙烯基）类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术提供双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。本发明专利技术发现双(苯基乙烯基)类化合物具有抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的作用，且半数抑制浓度低，抑制效果好，能发挥抗冠状病毒的作用，可用来预防和/或治疗冠状病毒引起的感染，并用于制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物

【技术实现步骤摘要】
双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，特别是涉及双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL
pro
抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，其同属的病毒为具囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界中广泛存在的一类大型病毒家族。除新冠病毒外，MERS
‑
CoV、SARS
‑
CoV也是近年来严重危害人体健康的冠状病毒。人感染冠状病毒后，常见体征有呼吸道症状、咳嗽、发热、呼吸困难等，较严重可致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。
[0003]冠状病毒外形不规则，含有约3万个碱基和14个开放阅读框，可编码复制酶、4种结构蛋白(S、E、M、N)、16种非结构蛋白和9种辅助蛋白。其中NSP是SARS
‑
CoV
‑
2病毒的一种非结构蛋白(nonstructural protein)，在病毒的复制和转录循环中发挥重要作用。NSP5是SARS
‑
CoV
‑
2的主要蛋白酶，又称3C
‑
Like protease，具有高度的结构相似性和保守性(图1)，因此3CL
pro
可以作为开发抑制多种冠状病毒感染复制转录药物的同源靶标。
[0004]病毒RNA在进入人类细胞后进行复制，首先编码成为多聚前体蛋白，之后多聚前体蛋白水解产生功能蛋白，水解过程主要由3CL蛋白酶完成。该蛋白酶可从多聚前体蛋白中切割出12个更小的蛋白，而这些蛋白将会参与病毒RNA的复制。由于3CL蛋白酶是单正链RNA病毒多聚前体蛋白水解的核心蛋白酶，在抑制病毒复制的过程中起着至关重要的作用，并且人体内没有同源蛋白，故3CL蛋白酶成为抗病毒药物研发的理想靶点，此外，3CL蛋白酶在β冠状病毒中高度保守，筛选出的3CL蛋白酶抑制剂具有一定程度的广谱抗冠状病毒能力。目前还没有发现具有疗效好、特异性高的小分子冠状病毒主蛋白酶3CL蛋白酶抑制剂。
[0005]双(苯基乙烯基)类化合物，具有多种生物活性，此类化合物具有抗肿瘤、利胆、抗感染、抗病毒、抗菌、抗氧化等多种药理作用。但目前还没有关于双(苯基乙烯基)类化合物可抑制3CL蛋白酶的报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。
[0007]本专利技术通过以下技术方案实现：
[0008]本专利技术提供了双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。
[0009]本专利技术还提供了双(苯基乙烯基)类化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。
[0010]在本专利技术的技术方案中，所述冠状病毒为MERS
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CoV、SARS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2。
[0011]在本专利技术的技术方案中，所述的冠状病毒所致疾病为MERS
‑
CoV、SARS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2引起的感染性疾病或其并发症。
[0012]在本专利技术的技术方案中，双(苯基乙烯基)类化合物的结构式如式Ⅰ：
[0013][0014]其中，X为中的一种；
[0015]R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基和甲氧基。
[0016]在本专利技术的技术方案中，所述式Ⅰ的代表性化合物选自如下化合物：
[0017][0018][0019]本专利技术提供了一种治疗和/或预防冠状病毒所致疾病的药物，其包括双(苯基乙烯基)类化合物本身、其药学上可接受的酸、碱、盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药中的一种或几种。
[0020]在本专利技术的技术方案中，所述药物的剂型包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂、乳剂、注射剂和纳米制剂中任意一种。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0022]本专利技术发现双(苯基乙烯基)类化合物具有抑制冠状病毒3CL蛋白酶活性的作用，且半数抑制浓度低，抑制效果好，能发挥抗冠状病毒的作用，可用来预防和/或治疗冠状病毒引起的感染，并用于制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物。
附图说明
[0023]图1是本专利技术中去甲基姜黄素对SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶的抑制作用；
[0024]图2是本专利技术中脱甲氧姜黄对SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶的抑制作用；
[0025]图3是本专利技术中双去甲基姜黄素对SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶的抑制作用；
[0026]图4是本专利技术中去甲基姜黄素对SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶的抑制作用；
[0027]图5是本专利技术中脱甲氧姜黄对SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶的抑制作用；
[0028]图6是本专利技术中双去甲基姜黄素对SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶的抑制作用。
具体实施方式
[0029]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术进行描述，这些描述只是进一步解释本专利技术的特征和优点，并非用于限制本专利技术的权利要求。
[0030]以下原料来源，为实例性说明
[0031]化合物1(CAS：149732
‑
51
‑
4)、化合物2(CAS：22608
‑
11
‑
3)、化合物3(CAS：160096
‑
59
‑
3)、化合物4(CAS：60831
‑
46
‑
1)、化合物5(CAS：52328
‑
97
‑
9)、化合物6(CAS：52328
‑
98
‑
0)、化合物7(CAS：76474
‑
56
‑
1)、化合物8(CAS：38552
‑
39
‑
5)、化合物9(CAS：1217503
‑
60
‑
0)
购自上海麦克林生化科技有限公司。
[0032]实施例1化合物1
‑
9对SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶体外酶活抑制检测
[0033]采用荧光共振能量转移法，评价9种化合物对SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶活性的抑制作用(每个化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双(苯基乙烯基)类化合物在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。2.双(苯基乙烯基)类化合物在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述双(苯基乙烯基)类化合物的结构式如式Ⅰ所示：其中，X为中的一种；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基和甲氧基。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述双(苯基乙烯基)类化合物为去甲基姜黄素、脱甲氧姜黄、二甲氧基姜黄素、双去甲基姜黄素、四甲基姜黄素、二甲基姜黄素、二氢姜黄素、1,5
‑
双(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑
1,4
‑
戊二烯
‑3‑
酮或(1E,4E)
‑1‑
(4
‑
羟基
‑
3,5
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
(3,4,5
‑
三甲氧基苯基)
‑
1,4
‑
戊二烯
‑3‑
酮。5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，去...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菡，刘玉婷，刘孙典，杜聪，路琦，杨岫锭，周莹，李佳轩，赵宇晴，张洁，李嘉麟，翟晓沛，高悦，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：