作为治疗新生性疾病的Bcl-2抑制剂的缩合杂环衍生物制造技术

本公开内容包括式(A)的化合物：其中本文中限定R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R

【技术实现步骤摘要】
作为治疗新生性疾病的Bcl
‑
2抑制剂的缩合杂环衍生物
[0001]本申请是申请日为2018年8月22日、申请号为201880067185.4、专利技术名称为“作为治疗新生性疾病的Bcl
‑
2抑制剂的缩合杂环衍生物”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2017年8月23日提交的美国临时申请号62/549,081；和于2018年1月9日提交的美国临时申请号62/615,007的申请日的权益。上述每个申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0004]凋亡或程序性细胞死亡是一个保守且受调节的过程，其是清除衰老、受损和不必要的细胞的主要机制。阻断凋亡信号转导的能力是癌症的关键标志，因此对于肿瘤发生、肿瘤维持和化学耐受性是重要的[Hanahan,D.&Weinberg,R.A.The hallmarks of cancer.Cell 100,57
–
70(2000)]。BCL
‑
2家族中的促死亡(prodeath)(例如BCL
‑
2相关X蛋白(BAX)、BCL
‑
2拮抗剂/杀手1(BAK)、BCL
‑
2相关细胞死亡激动剂(BAD)、BCL
‑
2样11(BIM)、NOXA和BCL
‑
2结合组分3(PUMA))和促存活(BCL
‑
2、BCL
‑
XL、BCLr/>‑
2样2(BCL
‑
W)、髓样细胞白血病序列1(MCL
‑
1)和BCL
‑
2相关蛋白A1(BFL
‑
1))蛋白之间的动态结合相互作用控制对程序性细胞死亡的定型。改变这些相对派别之间的平衡提供了一种癌细胞破坏正常细胞凋亡并获得生存优势的手段[Youle,R.J.&Strasser,A.The BCL
‑
2protein family:opposing activities that mediate cell death.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.9,47
–
59(2008)]。
[0005]BCL
‑
2(第一种鉴定的凋亡调节因子)最初是从人B细胞淋巴瘤中存在的t(14；18)易位的断裂点克隆的[Tsujimoto,Y.,et al.Science 228,1440
–
1443(1985)；Cleary,M.L.,et al Cell 47,19
–
28(1986)；Boise,L.H.et al.Cell 74,597
–
608(1993)]。从那以后，已显示此蛋白质在多种淋巴样恶性的存活中具有主导作用[Vaux,D.L.,et al pre
‑
B cells.Nature 335,440
–
442(1988)]。Bcl
‑
2蛋白的过表达与各种癌症和免疫系统病症中对化学疗法的抗性、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合关联。Bcl
‑
2蛋白参与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B淋巴起源的淋巴样恶性、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等记载于PCT US 2004/36770(以WO 2005/049593公布)和PCT US 2004/37911(以WO 2005/049594公布)。Bcl
‑
2蛋白参与免疫和自身免疫疾病记载于Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378
‑
384；British Journal of Hematology 2000,110(3),584
‑
90；Blood 2000,95(4),1283
‑
92；和New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409
‑
1418。在WO 2009/064938中公开了Bcl
‑
2蛋白参与关节炎。在US 2008
‑
0182845 A1中公开Bcl
‑
2蛋白参与骨髓移植物排斥。所有文献通过引用方式并入本文。
[0006]在过去的十年中，如下所示的几种Bcl
‑
2抑制剂如ABT
‑
737、ABT
‑
263和ABT
‑
199已经得到鉴定，并进入人临床试验用于癌症治疗。
[0007][0008]通过基于核磁共振(NMR)的筛选、平行合成和基于结构的片段药物设计发现了ABT
‑
737[Tillman Oltersdorf,et al,Nature,Vol 435,2005,p 677]。ABT
‑
737是抗凋亡蛋白Bcl
‑
2、Bcl
‑
XL和Bcl
‑
w的小分子抑制剂，具有比以前报道的化合物更有力2至3个数量级的亲和力。机理研究揭示，ABT
‑
737不直接启动凋亡过程，但增强死亡信号的作用，显示与化学治疗剂和放射的协同细胞毒性。ABT
‑
737对来自淋巴瘤和小细胞肺癌细胞系的细胞，以及患者衍生的原代细胞表现出基于单药剂机制的杀伤，并且在动物模型中，ABT
‑
737改善存活，引起建立的肿瘤消退，并且在高百分比的小鼠中产生治愈。不幸的是，ABT
‑
737不能口服生物利用，并且其低水溶性妨碍了其静脉内递送配制剂。
[0009]在MedChem的广泛努力后，已开发出口服生物利用性Bcl
‑
2抑制剂ABT
‑
263(Navitoclax)[Cheol
‑
Min Park,et al J.Med.Chem.2008,51,6902
–
6915]。ABT
‑
263是Bcl
‑
xL、Bcl
‑
2和Bcl
‑
w的有力抑制剂，具有Ki≤0.5nM、≤1nM和≤1nM。ABT
‑
263针对SCLC H146细胞系具有110nM的IC
50
。在H345异种移植物模型中以100mg/kg/天施用ABT
‑
263时，以80％的TGI和20％的治疗肿瘤观察到显著的抗肿瘤功效，指示肿瘤体积的至少50％缩小。在小细胞肺癌和急性成淋巴细胞白血病的异种移植物模型中，单独口服施用ABT
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(A)的化合物或其N
‑
氧化物或所述式(A)的化合物或其N
‑
氧化物的药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：其中Q1是7元杂环烷基、7元杂环烯基或7元杂芳基；Q2是芳基或杂芳基；Q3是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；Q4是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、和R
12
各自独立是H、D、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、OR
a
、SR
a
、烷基
‑
R
a
、NH(CH2)
p
R
a
、C(O)R
a
、S(O)R
a
、SO2R
a
、C(O)OR
a
、OC(O)R
a
、NR
b
R
c
、P(O)R
b
R
c
、烷基
‑
P(O)R
b
R
c
、C(O)N(R
b
)R
c
、N(R
b
)C(O)R
c
、S(O)(＝N(R
b
))R
c
、
‑
N＝S(O)R
b
R
c
、SO2N(R
b
)R
c
、或N(R
b
)SO2R
c
，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基任选用一个或多个R
d
取代；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立是H、D、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基任选用一个或多个R
e
取代；R
e
是H、D、烷基、烯基、炔基、卤代、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；Z1是键、(CH2)
p
、N(H)、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(H)、N(H)C(O)、S(O2)N(H)、N(H)S(O2)、OC(O)O、OC(O)S、OC(O)N(H)、N(H)C(O)O、N(H)C(O)S、N(H)C(O)N(H)、(CH2)
p
N(H)(CH2)
q
、(CH2)
p
N(H)C(O)(CH2)
q
、(CH2)
p
C(O)N(H)(CH2)
q
、OC(O)N(H)(CH2)
p+1
N(H)(CH2)
q
、二价烯基基团、或二价炔基基团；L是键、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基任选用一个或多个R
d
取代；Y、W、W1和W2各自独立是CH或N；
W3是O或N(R
a
)；V是N、C、或CH；R9基团中的两个与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R9的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
d
取代；R2基团中的两个与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R2的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
d
取代；R
10
基团中的两个与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
10
的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
d
取代；R
11
和R
12
基团与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
11
或R
12
的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
d
取代；R
10
和R2基团与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
10
或R2的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
d
取代；R4和
‑
Z1‑
L
‑
R6基团与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基，其中R4的所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基任选用一个或多个R
d
取代；R
b
和R
c
基团与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
b
和R
c
的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
e
取代；R
d
基团中的两个与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
d
的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个R
e
取代；R
e
基团中的两个与它们附接的原子一起可以任选形成环烷基或杂环烷基，其中R
e
的所述环烷基或杂环烷基任选用一个或多个选自下组的基团取代：H、D、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤素烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤素
‑
烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；j和k各自独立是0、1、2、3、4、5、6、7或8；且m、n、p、q和r各自独立是0、1、2、3、或4。2.根据权利要求1的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物以式(B)表示：
其中Z2是
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
S(O)(＝N(R
a
))
‑
、
‑
P(O)(R
a
)
‑
；其中Z2的R
a
独立是H、D、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C1‑
C6烷基羰基、C1‑
C6烷氧基羰基、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元单环杂环烷基、C6‑
C
14
芳基、或5
‑
8元单环杂芳基，其中所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、5
‑
8元单环杂环烷基、C6‑
C
14
芳基、5
‑
8元单环杂芳基任选用一个或多个Re取代，且A是
–
(CR2R2)
r
‑
或
‑
O
‑
；其中r是0、1、2、或3；R2各自独立是H、
‑
(C1‑
C4)烷氧基、任选用
‑
(C1‑
C4)烷氧基取代的
‑
(C1‑
C4)烷基，或R2基团中的两个与它们附接的同一碳原子一起形成
‑
(C3‑
C6)环烷基或4
‑
6元杂环状环，其中所述
‑
(C3‑
C6)环烷基或4
‑
6元杂环状环任选用选自以下的一个或多个基团取代：
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)卤代烷基或氧杂环丁基。3.根据权利要求2的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物以式(C)表示：其中R1是H、D、卤素或
‑
(C1‑
C4)烷基。4.根据权利要求3的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物以式(D)表示：其中
R5独立是硝基、卤素、或
‑
SO2R
a
，其中R5的R
a
是
‑
(C1‑
C4)烷基或
‑
(C1‑
C4)卤代烷基；且Z1是键、NH、N(H)(CH2)
q
、O、S、或
‑
(C1‑
C4)亚烷基，其中q是1、2、或3；L是不存在或任选用
‑
(C3‑
C6)环烷基取代的
‑
(C1‑
C4)亚烷基；且R6是H、D、
‑
N(CH3)
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
P(O)((C1‑
C4)烷氧基)2、
‑
P(O)(N(CH3)2)(OEt)、
‑
P(O)(O
‑
(C1‑
C4)亚烷基
‑
O
‑
CO
‑
(C1‑
C4)烷基)2、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、5
‑
7元杂环基、8
‑
10元二环状环，其中所述
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、5
‑
7元杂环基、或7
‑
10元二环状环任选用选自以下的一个或多个基团取代：卤素、
‑
OH、＝O、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
NH2、
‑
N(CH3)2、
‑
NS(＝O)(CH3)2、
‑
SO2(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷氧基、
‑
(C1‑
C4)卤素烷氧基、环丙基、4
‑
6元杂环基、
‑
CH2P(O)(OH)2、
‑
CH2P(O)((C1‑
C4)烷氧基)2、
‑
P(O)((C1‑
C4)烷基)2或
‑
N＝S(O)((C1‑
C4)烷基)2。5.根据权利要求4的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中R9独立是D、卤素、
‑
OH、CN、
‑
NH2、＝O、
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷氧基、
‑
(C1‑
C4)卤代烷基、
‑
(C1‑
C4)羟基烷基、
‑
(C3‑
C6)环烷基、或1,3
‑
二硫戊环基；且k是0、1、2、3、或4。6.根据权利要求4或5的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中A是
‑
CH2‑
或
‑
O
‑
。7.根据权利要求4
‑
6中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中每个R2独立是
–
CH3；且n是0或2。8.根据权利要求4
‑
7中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中Z2是
‑
O
‑
。9.根据权利要求4
‑
8中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中R1是Cl。10.根据权利要求4
‑
9中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中R5是硝基。11.根据权利要求4
‑
10中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中Z1是不存在、NH或O。12.根据权利要求4
‑
11中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中Z2是
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N
‑
(氧杂环丁基)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O2)
‑
、
‑
S(O)(＝NH)
‑
、
‑
S(O)(＝NCH3)
‑
、或
‑
P(O)(CH3)
‑
。13.根据权利要求4
‑
12中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中R6是H、D、
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、四氢
‑
2H
‑
吡喃基、或1,4
‑
二口恶烷基，其中所述
‑
(C3‑
C6)环烷基、苯基、四氢
‑
2H
‑
吡喃基或1,4
‑
二口恶烷基任选用1或2个选自下组的基团取代：卤素、
‑
OH、＝O、
‑
(C1‑
C4)烷基、或
‑
(C1‑
C4)烷氧基。14.根据权利要求4
‑
13中任一项的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中R6是四氢
‑
2H
‑
吡喃基或1,4
‑
二口恶烷基，其中所述四氢
‑
2H
‑
吡喃基或1,4
‑
二口恶烷基任选用1或2个选自卤素的基团取代。
15.根据权利要求1的化合物或其N
‑
氧化物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多形体、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药，其中所述化合物是4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，(R)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二口恶烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(S)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二口恶烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，(S)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)
‑
N
‑
((3
‑
硝基
‑4‑
(((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((S)
‑
1,4
‑
二口恶烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((S)
‑4‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[2,3
‑
b][1,4]氧氮杂卓
‑
1(7H)
‑
基)苯甲酰胺，N
‑
((4
‑
((((R)
‑
1,4
‑
二口恶烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑
5,5
‑
二甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
((S)
‑4‑
甲基
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡咯并[3',2'...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：广州麓鹏制药有限公司，
类型：发明
国别省市：