固体环孢菌素A和包含其的分散组合物制造技术

本发明专利技术提供一种分散组合物，其包含：分散介质；和包含目标物质的颗粒。所述分散组合物包含至少一种临界胶束浓度以上的表面活性剂，并且不包含增溶剂。所述目标物质为环孢菌素A，并且满足先前定义的S

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体环孢菌素A和包含其的分散组合物


[0001]本专利技术涉及一种具有改善的分散性的固体环孢菌素A和通过分散该固体环孢菌素A而获得的分散组合物，该分散组合物表现出改善的分散性。

技术介绍

[0002]在制药
，制备水溶液组合物是重要的任务之一。水是用于饮用的最常见的溶剂和液相，是药物制剂中使用最多的溶剂。然而，许多药物是强非极性的，因此在作为极性溶剂的水中的溶解度不足。因此，即使具有优异的疗效，但溶解性差的不溶性或难溶性药物存在它们不能制成临床上有用的药物制剂的问题。
[0003]作为解决这些问题的代表性已知技术，存在通过表面活性剂来溶解难溶性药物的胶束增溶技术。表面活性剂是在一个分子中同时具有亲水性和疏水性的物质，其通常是指通过主要分布在目标物质(例如药物)与分散介质(例如水)的界面上，能够帮助分散目标物质或稳定分散状态的物质，或执行这些功能的物质。胶束增溶技术是一种通过选择性地将分散介质中难溶性的目标物质分布到纳米大小的胶束中，使目标物质以超过饱和溶解度的高含量包含在分散介质中的技术，所述纳米大小的胶束通过以超过特定浓度(临界胶束浓度)包含在分散介质中的表面活性剂的自组装而形成。

技术实现思路

[0004]技术问题
[0005]在制药技术中，生物利用度是一个代表药物从给药部位递送到药物在体内产生疗效的作用部位的量和速率的概念，如果生物利用度低，则即使药物在体外具有高疗效，递送到其应该发挥作用的体内器官的实际量也低，因此体内的疗效保持在低水平或不显著的水平。生物利用度可以理解为通过体内生物屏障(例如角膜、皮肤、血脑屏障和血视网膜屏障)的通量(见下述等式8)。
[0006][等式8][0007]通量＝溶解度*渗透性
[0008]其中可以看出，为了增加通量，溶解度和渗透性必须高度平衡。根据生物药剂学分类系统，全部药物的70％属于高渗透性和低溶解性的II类，20％属于低渗透性和低溶解性的IV类(Reintjes,T.,Solubility enhancement with BASF Pharma polymers:Solubilizer Compendium.BASF,(2021)pp.9
‑
10)。
[0009]如果将胶束增溶技术应用于极性分散介质(例如水)，则与药物独立存在的状态相比，被表面活性剂包围的药物外表面变得亲水。然而，由于大多数体内生理屏障包括磷脂层或疏水层，通过胶束增溶技术实现的药物组合物的生物屏障的渗透性通常会降低。由于这个原因，胶束增溶技术在改善溶解度和增加渗透性之间有一个折衷，因此局限在于难以获得生物利用度提高到疗效提高的程度的药物组合物。此外，大多数表面活性剂存在诸如造成环境污染或在体内造成毒性或副作用等问题，因此需要最小化表面活性剂的用量。
[0010]因此，可以说对于即使使用的表面活性剂的量比现有技术低或最小化也能实现溶解度提高的技术，其必要性和商业价值非常大。与现有技术相比，这些技术可以通过低于现有技术所需量的表面活性剂来改善渗透性，结果是可以改善生物利用度或改善疗效，并且还可以使环境污染或体内毒性/副作用最小化。
[0011]本专利技术的目的并不局限于上述目的，上面没有提到的本专利技术的其他目的和优点可以通过下面的描述来理解，并且通过本专利技术的实施例可以更清楚地理解。还将容易理解的是，本专利技术的目的和优点可以通过权利要求及其组合中阐述的方式来实现。
[0012]环孢菌素是具有11种非极性环状氨基酸结构的免疫抑制药物，包括环孢菌素A、B、C、D和G。在免疫淋巴细胞中，环孢菌素具有阻断钙调神经磷酸酶活性的功能，从而抑制最终导致免疫反应的免疫细胞因子的产生。除了各种免疫疾病之外，已知环孢菌素还能有效地恢复/修复干燥性角膜结膜炎或干眼综合征中泪腺的塌陷和功能障碍(美国专利4839342)。
[0013]然而，由于环孢菌素的大分子量和疏水性，其很难在眼组织中实现疗效。特别是，由于环孢菌素是一种不溶性物质，其缺点在于难以期望其在水溶液或水性介质中的溶解度得到改善(美国专利5051402)。为了弥补这些缺点，已经进行了许多尝试来将环孢菌素溶解在用于治疗干眼综合征的药物组合物中。例如，先前已知的由Allergan公司、Sun Pharma公司和Santen公司开发的环孢菌素制剂Restasis、Cequa和Ikervis含有表面活性剂，例如聚山梨醇酯80、氢化蓖麻油和泊洛沙姆(美国专利2014020662A1p、2014005785A1p、EP2049079B1)。但是，大量的表面活性剂会产生副作用，其造成环境污染和体内毒性。
[0014]此外，尽管环孢菌素制剂Restasis和Ikervis分别被制成含有蓖麻油和MCT油(中链甘油三酯)的溶液，但是含油的眼用组合物在滴入眼中时会引起副作用，例如视力模糊和眼睛刺激。
[0015]为了最小化这些副作用并提高生物利用度，有必要最小化表面活性剂或油(例如蓖麻油)的含量。因此，仍然需要开发一种环孢菌素制剂，其比现有技术使用更少量的表面活性剂，但在极性分散介质中具有改善的溶解度。
[0016]技术方案
[0017]在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术提供了一种分散组合物，其包含分散介质；和包含目标物质的颗粒，
[0018]其中，所述分散组合物包含至少一种临界胶束浓度以上的表面活性剂，
[0019]所述分散组合物不包含增溶剂，
[0020]所述目标物质为环孢菌素A，
[0021]如果所述分散组合物包含至少一种表面活性剂，则由等式1和等式2计算而得的等式3的S
‑
参数满足S
‑
参数>1，并且
[0022]如果所述分散组合物包含至少两种临界胶束浓度以上的表面活性剂，则对于每种表面活性剂由下述等式4计算获得S
surf(i)
，然后由下述等式5获得作为这些S
surf(i)
的总和的S
surf
值，并且通过将计算出的S
surf
值应用于上述等式1而获得的等式3的S
‑
参数满足S
‑
参数>1。
[0023]<等式1>
[0024]S
胶束
＝S
w
+S
surf
[0025]其中，S
w
是对应于目标物质在分散介质中的饱和溶解度的浓度，S
surf
通过下述等式
2来计算。
[0026]<等式2>
[0027]S
surf
＝k(C
surf
‑
CMC)
[0028]其中，k是摩尔增溶能力，其定义为通过1摩尔以上临界胶束浓度的一种表面活性剂所能够分散在分散介质中的目标物质的摩尔数，C
surf
是组合物中的表面活性剂组分的摩尔浓度，CMC是组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分散组合物，其包含：分散介质；和包含目标物质的颗粒，其中，所述分散组合物包含至少一种临界胶束浓度以上的表面活性剂，所述分散组合物不包含增溶剂，所述目标物质为环孢菌素A，如果所述分散组合物包含至少一种表面活性剂，则由等式1和等式2计算而得的等式3的S
‑
参数满足S
‑
参数>1，并且如果所述分散组合物包含至少两种临界胶束浓度以上的表面活性剂，则对于每种表面活性剂由下述等式4计算获得S
surf(i)
，然后由下述等式5获得作为这些S
surf(i)
的总和的S
surf
值，并且通过将计算出的S
surf
值应用于上述等式1而获得的等式3的S
‑
参数满足S
‑
参数>1；<等式1>S
胶束
＝S
w
+S
surf
其中，S
w
是对应于所述目标物质在所述分散介质中的饱和溶解度的浓度，S
surf
通过下述等式2来计算；<等式2>S
surf
＝k(C
surf
‑
CMC)其中，k是摩尔增溶能力，其定义为通过1摩尔以上临界胶束浓度的一种表面活性剂所能够分散在所述分散介质中的所述目标物质的摩尔数，C
surf
是所述组合物中的表面活性剂组分的摩尔浓度，CMC是所述组合物中的所述表面活性剂的临界胶束摩尔浓度；<等式3>S
‑
参数＝S
tot
/S
胶束
其中，S
tot
是所述分散组合物中所含的所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：金哲焕，金璟嬉，徐大雄，
申请(专利权)人：思凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：