甲氟喹在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开甲氟喹在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用。本发明专利技术为老药甲氟喹找到了新用途。本发明专利技术以abaA基因作为寻找新药的靶点，在FDA获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接，在1615个小分子中筛选出甲氟喹。甲氟喹可抑制球形孢子丝菌和申克孢子丝菌，同时可以抑制其转相并且对孢子丝菌病有一定的治疗效果，极有可能成为有前景的治疗孢子丝菌病的新药物。本发明专利技术为其它侵袭性真菌病提供新的思路。路。

【技术实现步骤摘要】
甲氟喹在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体为小分子药物甲氟喹在治疗孢子丝菌病中的新用途。

技术介绍

[0002]孢子丝菌病是由孢子丝菌复合体引起的表皮和皮下组织的慢性真菌感染。孢子丝菌复合体中主要的致病亚型为球形孢子丝菌、狭义申克孢子丝菌和巴西孢子丝菌。孢子丝菌常在土壤和植物碎屑中存在，所以患者常为园丁等从事农业、花卉及木材开采人员。还有一些免疫力低下的人群易患播散性孢子丝菌病，严重的也可以危及生命。目前用于治疗孢子丝菌病的药物主要为伊曲康唑(Itraconazole)。然而当前侵袭性真菌病耐药性问题日益严峻，孢子丝菌病也出现耐药性，所以寻找新的治疗孢子丝菌病的小分子药物刻不容缓。孢子丝菌的一个特点是它是一种双相型真菌，在环境中(25℃)以菌丝体形式存在，这个状态下它是没有致病性的；在进入人体之后(37℃)孢子丝菌转变成酵母相，此时的状态是有致病性的。所以孢子丝菌这种转相过程中的相关基因就会影响孢子丝菌的毒力，因此以孢子丝菌这种转相过程中的相关基因为靶点研究治疗药物具有实际意义。
[0003]众所周知，新药的上市平均需要花费大量的时间和研发成本，并且需要经过国家食品和药物管理局等部门以及其他监管机构严格的安全性测试。很多新药的研发最终都因为其安全性问题被最终放弃。而一些“老药”在偶然间被发现除了能治疗对应症状的疾病外，还对其他疾病产生不俗的治疗效果，而且副作用很低。因此老药新用为现有药物找到新的用武之地越来越受到众多国际制药企业的重视和采用。同时老药新用与新化合物相比，节省了大量对药代动力学及药理毒理学分析的时间及金钱成本。
[0004]甲氟喹(英文名称：Mefloquine)，结构式如下：
[0005][0006]甲氟喹是一种杀疟原虫红细胞内期滋养体的药物。有长效抑制疟原虫作用，可作防疟药，亦用于耐药疟原虫的治疗。

技术实现思路

[0007]为了解决上述存在的技术问题，本专利技术通过老药新用的方法，以abaA基因作为寻找新药的靶点，在FDA获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接，通过对1615个小分子中筛选出的小分子的结合能、功效、价格和副作用进行分析，最终筛选出甲氟喹。
[0008]本专利技术采用的技术方案如下：甲氟喹单用或与其他治疗孢子丝菌病的药物联用在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用。
[0009]进一步的，所述孢子丝菌病为球形孢子丝菌、申克孢子丝菌和/或巴西孢子丝菌引
起的孢子丝菌病。
[0010]进一步的，所述甲氟喹在制备抑制球形孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
[0011]更进一步的，所述甲氟喹抑制球形孢子丝菌的MIC值为12.5μg/mL，MBC值为25μg/mL。
[0012]更进一步的，所述甲氟喹抑制球形孢子丝菌的剂量为3.8mg/kg～20mg/kg。
[0013]进一步的，所述甲氟喹在制备抑制申克孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。
[0014]更进一步的，所述甲氟喹抑制申克孢子丝菌的MIC值为6.25μg/mL，MBC值为25μg/mL。
[0015]更进一步的，所述甲氟喹抑制申克孢子丝菌的剂量为3.8mg/kg～20mg/kg。
[0016]本专利技术的有益效果是：
[0017]1、本专利技术为老药甲氟喹找到了新用途。本专利技术以abaA基因作为寻找新药的靶点，在FDA获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接，在1615个小分子中筛选出甲氟喹。甲氟喹可抑制球形孢子丝菌和申克孢子丝菌，同时可以抑制其转相并且对孢子丝菌病有一定的治疗效果，极有可能成为有前景的治疗孢子丝菌病的新药物。本专利技术为其它侵袭性真菌病提供新的思路。
[0018]2、本专利技术对筛选出的甲氟喹进行了体外抑制球形孢子丝菌和抑制申克孢子丝菌试验，结果显示，药物甲氟喹对球形孢子丝菌有抑制作用并且影响球形孢子丝菌的转相，为了进一步验证甲氟喹是否具有抑菌广谱性，又测试了甲氟喹对申克孢子丝菌的敏感性，结果显示甲氟喹小分子药物对申克孢子丝菌的生长和转相也有明显的抑制作用。
[0019]3、为了进一步验证甲氟喹对球形孢子丝菌和申克孢子丝菌有抑制作用，本专利技术测定了甲氟喹抑制球形孢子丝菌和申克孢子丝菌的生长曲线和最小抑制浓度MIC、最小杀菌浓度MBC，生长曲线结果显示甲氟喹抑制了球形孢子丝菌和申克孢子丝菌的生长，同时测定出甲氟喹抑制球形孢子丝菌的最小抑菌浓度MIC为12.5μg/mL，最小杀菌浓度MBC为25μg/mL。甲氟喹抑制申克孢子丝菌的最小抑菌浓度MIC为6.25μg/mL，最小杀菌浓度MBC为25μg/mL。甲氟喹药物安全性较抗生素高，而且单独使用剂量低于目前在用的伊曲康唑，并且由于目前真菌耐药性日益严峻，急需新的小分子药物来治疗真菌病，所以甲氟喹小分子药作为治疗孢子丝菌病前景广阔。
[0020]4、本专利技术在动物水平验证了小分子药甲氟喹对孢子丝菌病的治疗效果，通过对皮损HE染色和PAS染色结果可以看出小分子药可以有效抑制甚至杀死孢子丝菌，减少皮肤中的炎症细胞浸润，说明甲氟喹对治疗孢子丝菌病有一定的治疗效果。
[0021]5、本专利技术提供的小分子药物甲氟喹对孢子丝菌病有一定的治疗效果，由于这种药物以治疗其它症状获批上市，所以与新化合物相比，节省了大量对药代动力学及药理毒理学分析的时间及金钱成本，甲氟喹对作为新的治疗孢子丝菌病的新药有很大的潜力。
附图说明
[0022]图1是度他雄胺对球形孢子丝菌体外抗真菌活性。
[0023]图2是艾曲波帕对球形孢子丝菌体外抗真菌活性。
[0024]图3是甲氟喹对球形孢子丝菌体外抗真菌活性。
[0025]图4是甲氟喹抑制球形孢子丝菌的生长曲线。
[0026]图5是甲氟喹对申克孢子丝菌体外抗真菌活性。
[0027]图6是甲氟喹抑制申克孢子丝菌的生长曲线。
[0028]图7是小鼠造模结果。
[0029]图8是小鼠病变部位脓液纯化培养结果。
[0030]图9是小鼠皮损HE染色结果。
[0031]图10是小鼠皮损PAS染色结果。
具体实施方式
[0032]在之前的研究中，abaA基因在申克孢子丝菌中由菌丝相转为酵母相过程中表达上调，并且这个基因的缺失导致申克孢子丝菌抗各种应激能力下降，这些结果表示这个基因对申克孢子丝菌转相至关重要，所以合理的推测该基因对球形孢子丝菌的转相也至关重要。因此本专利技术针对AbaA蛋白的DNA结合域对FDA获批的小分子数据库进行批量分子对接，筛选能靶向AbaA的小分子药物。
[0033]本专利技术首先通过生物信息学预测出AbaA蛋白的三维结构，找到abaA基因的DNA结合位点，将预测出的三维结构进行质量评分，选用模型质量最高的结构截取其DNA结合位点，在FDA获批的已上市的小分子数据库中进行批量分子对接，对在1615个小分子中筛选出的小分子通过分析其结合能、功效、价格和副作用最终选出3种候选小分子药物——度他雄胺(Avodart)、艾曲波帕(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.甲氟喹单用或与其他治疗孢子丝菌病的药物联用在制备治疗孢子丝菌病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述孢子丝菌病为球形孢子丝菌、申克孢子丝菌和/或巴西孢子丝菌引起的孢子丝菌病。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述甲氟喹在制备抑制球形孢子丝菌酵母相生长的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述甲氟喹抑制球形孢子丝菌的MIC值为12.5μg/mL，MBC值为25μg/mL。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张振颖，韩昌旭，陈岩，
申请(专利权)人：香港大学深圳医院，
类型：发明
国别省市：