用于治疗偏头痛的拉司米地坦与CGRP拮抗剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗偏头痛的拉司米地坦与CGRP拮抗剂的组合疗法。本发明专利技术涉及拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的组合，例如拉司米地坦与伽奈珠单抗的组合，并涉及使用该组合治疗偏头痛，特别是通过单独的拉司米地坦或CGRP拮抗剂疗法无法适当控制的偏头痛的方法，更特别涉及治疗耐治疗性偏头痛，所述耐治疗性偏头痛在本文中定义为难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗的偏头痛。疗的偏头痛。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗偏头痛的拉司米地坦与CGRP拮抗剂的组合疗法
[0001]本申请是申请日为2018年8月30日、申请号为201880058157.6、专利技术名称为“用于治疗偏头痛的拉司米地坦与CGRP拮抗剂的组合疗法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及拉司米地坦(1asmiditan)和降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的组合，例如伽奈珠单抗(galcanezumab)和拉司米地坦的组合，并涉及使用该组合治疗偏头痛、特别是通过单独的拉司米地坦或CGRP拮抗剂疗法无法适当控制的偏头痛的方法，更特别涉及治疗耐治疗性偏头痛(therapy resistant migraine)，所述耐治疗性偏头痛在本文中定义为难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗的偏头痛。

技术介绍

[0003]原发性头痛病症(包括偏头痛)是全世界最常见的疾病和致残的主要原因。偏头痛在全世界影响超过14％的成年人。偏头痛的可用治疗选择的有效率、耐受性和患者依从性并不令人满意。在2013年的全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study)中，偏头痛占了因神经系统病症而失能所致的所有年损失的一半以上(New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders，N.M.Schuster&A.M.Rapoport，Nature Reviews Neurology(2016)12，635
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650)。偏头痛通常表现为1
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3天的剧烈头痛发作，并伴有恶心、呕吐、畏光和恐声(无先兆偏头痛)，并且在三分之一的患者中表现出神经性先兆症状(先兆偏头痛)(Goadsby，P.J.等人，New England Journal of Medicine 2002；346：257
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270)。
[0004]拉司米地坦，即2，4，6
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三氟
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N
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甲基
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哌啶
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基羰基)
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基]‑
苯甲酰胺(化合物I)是一种正在开发用于治疗偏头痛的选择性且高效的5
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HT
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1F受体激动剂(参见例如Lasmiditan for the Treatment of Migraine，Capi，M.等人，Expert Opinion Investigational Drugs，(2017)，第26卷，第2期，227
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234)。
[0005]降钙素基因相关肽(CGRP)是一种37个氨基酸的肽，主要存在于来自背根和三叉神经节的C和Ad感觉纤维以及中枢神经系统中。CGRP是一种从三叉神经感觉传入纤维和三叉神经脊束核中释放的疼痛信号传导神经肽和有效的血管扩张药。在本领域中已经确立了CGRP在头痛和偏头痛中的作用，并且大量临床研究目前正在评估抗CGRP抗体用于治疗头痛和偏头痛的用途(参见例如Dodick等人.Lancet Neurolology；13(9)：885
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892(2014))。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的组合，例如拉司米地坦与伽奈珠单抗的组合，并涉及使用该组合治疗偏头痛的方法。更特别地，本专利技术涉及拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的组合用于治疗通过单独的拉司米地坦或CGRP拮抗剂疗法无法适当控制的偏头痛的用途。更特别地，本专利技术涉及拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂的组合用于治疗耐治疗性偏头痛的用途，所述耐治疗性偏头痛在本
文中定义为难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗的偏头痛。
[0007]偏头痛患者的管理常常不能令人满意，因为可用的急性和预防性疗法无效或耐受性不佳。偏头痛发作的急性治疗仅限于使用镇痛药，镇痛药与咖啡因、麦角胺类和曲普坦类的组合(对于此类药剂的描述参见例如New Therapeutic Approaches for the Prevention and Treatment of Migraine，Diener，H.C.等人，(2015)Lancet Neurololgy，14：1010
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22)。拉司米地坦代表通过选择性靶向5
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HT
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1F的急性偏头痛治疗的创新方法。虽然许多患者通过用单独的拉司米地坦或伽奈珠单抗治疗能够成功地控制偏头痛发作，但是还有许多患者不能单独用这些药剂的任一种成功控制他们的偏头痛发作。这些患者每个月有许多天偏头痛，其持续至明显失能。此外，在本文中称为耐治疗性偏头痛患者的一些患者将无法成功地控制他们的偏头痛发作，并将受困于难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗的偏头痛。如本文中所定义，耐治疗性偏头痛患者是尽管采用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案，每个月仍持续遭受3天或更久的偏头痛的那些患者。本文中所用的两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案是指先前不能令人满意的采用单一疗法或双重疗法方案的治疗尝试，如曲普坦类、麦角胺类、非甾体抗炎药(NSAID)、非麻醉性镇痛药和咖啡因，单独或两种此类药剂的组合。耐治疗性患者仍未实质性摆脱复发性偏头痛，因此代表了迫切的未满足的需求。这些耐治疗性偏头痛患者未能从多种先前的治疗方案中获得足够的缓解，表明他们的疾病特别难以治疗，并且在该人群中的疗效代表了令人惊讶和优异的结果。
[0008]本专利技术的组合中使用的拉司米地坦(COL 144，LY 573144，CAS注册号439239
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4)可以在化学上描述为2，4，6
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三氟
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N
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甲基
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哌啶
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基羰基)
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吡啶
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基]‑
苯甲酰胺，并在结构上可以表示为化合物I：
[0009][0010]如本文中所用，化合物I包括其可药用盐，包括但不限于2，4，6
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三氟
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(1
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甲基
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哌啶
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基羰基)
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苯甲酰胺单盐酸盐和2，4，6
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三氟
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哌啶
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羰基)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂同时、单独或依序组合在制备用于治疗患者的偏头痛的药物中的用途。2.拉司米地坦与伽奈珠单抗同时、单独或依序组合在制备用于治疗患者的偏头痛的药物中的用途。3.拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂同时、单独或依序组合在制备用于治疗通过单独的拉司米地坦或CGRP拮抗剂疗法无法适当控制的患者的偏头痛的药物中的用途。4.拉司米地坦与伽奈珠单抗同时、单独或依序组合在制备用于治疗通过单独的拉司米地坦或伽奈珠单抗疗法无法适当控制的患者的偏头痛的药物中的用途。5.拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂同时、单独或依序组合在制备用于治疗患有耐治疗性偏头痛的患者的偏头痛的药物中的用途，其中所述患者的偏头痛已经难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗。6.拉司米地坦与伽奈珠单抗同时、单独或依序组合在制备用于治疗患有耐治疗性偏头痛的患者的偏头痛的药物中的用途，其中所述患者的偏头痛已经难以用两种或更多种先前的单一疗法和/或双重疗法治疗方案治疗。7.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以240mg的初始负荷剂量和随后每月120mg的维持剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以50mg的剂量给药。8.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以240mg的初始负荷剂量和随后每月120mg的维持剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以100mg的剂量给药。9.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以240mg的初始负荷剂量和随后每月120mg的维持剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以200mg的剂量给药。10.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以50mg的剂量给药。11.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以100mg的剂量给药。12.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次或两次以200mg的剂量给药。13.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次以50mg的剂量给药。14.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次以100mg的剂量给药。15.权利要求2、4或6任一项的用途，其中伽奈珠单抗以每月120mg的剂量给药，并且拉司米地坦每天一次以200mg的剂量给药。16.拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂同时、单独或依序组合在制备用于治疗患者的头痛的药物中的用途，所述头痛选自发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛。17.拉司米地坦与伽奈珠单抗同时、单独或依序组合在制备用于治疗患者的头痛的药物中的用途，所述头痛选自发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛。18.拉司米地坦与降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂同时、单独或依序组合在制备用于
治疗通过单独的拉司米地坦或CGRP拮抗剂疗法无法适当控制的患者的头痛的药物中的用途，所述头痛选自发作性头痛、慢性头痛、慢性丛集性头痛或发作性丛集性头痛。19.拉司米地坦与伽奈珠单抗同时、单独或依序组合在制备用于治疗通过单独的拉司米地坦或伽奈珠单抗疗法无法适当控制的患者的头痛的药物中的用途，所述头痛选自发作性头痛、慢性头痛...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥罗拉，KW约翰逊，JH克雷格，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：