一种治疗膀胱癌的组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种治疗膀胱癌的组合物，它是包括下述重量配比的原料制备而成：榄香烯40～100份，二氢卟吩e6 1份。本发明专利技术一种通过将榄香烯和二氢卟吩e6以特定比例组合，采用薄膜分散法制成脂质体，解决了光敏剂Ce6疏水性强，肿瘤靶向能力弱，且单用疗效不足的问题，为光动力学疗法应用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗提供了一种创新性的方案，具备实际推广应用价值。具备实际推广应用价值。具备实际推广应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗膀胱癌的组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，更具体涉及一种治疗膀胱癌的组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是目前对人类生命和健康威胁最大的疾病之一，癌症防治已成为全世界医药领域急需解决的重大问题。全球范围内，膀胱癌的发病率居恶性肿瘤第九位，男性中第六位。在我国，膀胱癌也是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。临床上，膀胱癌主要分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)；其中NMIBC约占所有新诊断膀胱癌总病例的70％；手术联合化疗是NMIBC治疗的常用方案，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常组织和器官造成严重的毒副作用，从而影响患者的生活质量。因此，寻找更有效的方法增强NMIBC的治疗效果，提高患者生活质量，延长患者生存期是我们当前面临的一项艰巨挑战。
[0003]光动力学疗法(PDT)是高效治疗肿瘤的新型方法。其原理在于利用光敏剂接收特定波长的光能,进而在体内发生一系列反应产生活性氧(ROS)，最终诱导肿瘤细胞凋亡。相比膀胱灌注化疗，PDT具有微创、毒副作用低、可反复应用、不易产生耐药性等优势。解剖学上膀胱是具有独特囊状结构的空腔器官，并且临床上PDT的常用激发光波长为630～650nm，在此波长下激光对于组织的穿透深度可达5～10mm，理论上可完全杀灭膀胱粘膜或粘膜下的肿瘤细胞；这些因素使得PDT非常适合于浅表性膀胱癌的治疗。
[0004]二氢卟吩e6(Ce6)是目前PDT中使用最广泛的光敏剂之一，它是以天然叶绿素为原料制得的叶绿素降解产物，是一种高效低暗毒性的第二代光敏剂。目前Ce6在治疗中仍然存在许多问题：由于单线态氧(1O2)在PDT过程中的半衰期短(<40ns)，每个1O2分子只能在直径小于20nm的区域内发挥治疗作用，这就需要我们将Ce6精准的递送至肿瘤细胞，而游离Ce6的肿瘤靶向能力弱，其在正常组织的非特异性激活还会引起潜在的细胞毒性。此外，Ce6疏水性强，单用抑瘤作用不足，这些因素均限制了其临床应用。因此，临床急需有效的策略以提高Ce6的治疗效果。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种治疗膀胱癌的组合物，它是包括下述重量配比的原料制备而成：
[0006]榄香烯40～100份，二氢卟吩e6 1份。
[0007]进一步地，它是包括下述重量配比的原料制备而成：
[0008]榄香烯40～80份，二氢卟吩e6 1份。
[0009]进一步地，它是以榄香烯和二氢卟吩e6为活性成分，加上药物载体制备而成的制剂。
[0010]进一步地，所述制剂为注射剂；所述注射剂为溶液剂、膏剂、凝胶剂或脂质体，优选
脂质体。
[0011]更进一步地，所述脂质体是由如下原料制备而成：
[0012]榄香烯40～80份，二氢卟吩e6 1份，大豆卵磷脂150～200份，PC
‑
98T150～200份，胆固醇10～20份，DSPE
‑
PEG
2000 10～30份、L
‑
组氨酸15～16份。
[0013]更进一步地，所述脂质体是由如下原料制备而成：
[0014]榄香烯50份，二氢卟吩e6 1份，大豆卵磷脂175份，PC
‑
98T 175份，胆固醇15份，DSPE
‑
PEG
2000 20份、L
‑
组氨酸15.52份。
[0015]本专利技术还提供了一种制备前述组合物的方法，它包括如下步骤：
[0016]1)按配比称取原料，取L
‑
组氨酸，加水溶解，再调pH值6.5，得水相；
[0017]2)取大豆卵磷脂、PC
‑
98T、胆固醇、DSPE
‑
PEG
2000
、榄香烯和二氢卟吩e6，加乙醇溶解，干燥，得脂质薄膜；
[0018]3)取步骤2)所得脂质薄膜和步骤1)所得水相混合，搅拌，超声，过滤，即得。
[0019]进一步地，步骤1)所述L
‑
组氨酸与水的质量体积比为15～16mg：10ml；所述调pH值的试剂为盐酸。
[0020]进一步地，步骤2)所述乙醇的加入量为榄香烯用量的1/5，ml/mg；所述干燥是55℃水浴中旋转减压蒸发至形成脂质薄膜；和/或，步骤3)所述搅拌的温度为55℃，时间45min；所述超声2min；所述过滤是用0.22μm微孔滤膜滤过。
[0021]本专利技术最后提供了一种前述组合物在制备治疗膀胱癌的药物中的用途；所述膀胱癌包括非肌层浸润性膀胱癌。
[0022]本专利技术一种用于非肌层浸润性膀胱癌治疗的组合物，通过将榄香烯和二氢卟吩e6以特定比例组合，采用薄膜分散法制成脂质体，解决了光敏剂Ce6疏水性强，肿瘤靶向能力弱，且单用疗效不足的问题，为光动力学疗法应用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗提供了一种创新性的方案，具备实际推广应用价值。
[0023]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0024]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0025]图1ELE、Ce6和Ce6(0.3w
·
cm
‑2)对T24细胞增殖的影响及ELE/Ce6的协同指数(CI)；
[0026]图2单因素实验优化Lipo
‑
ELE/Ce6的制备工艺；
[0027]图3Lipo
‑
ELE/Ce6近红外光照前后透射电镜图(A：照射前，B：照射后，标尺：200nm)；
[0028]图4紫外
‑
可见分光光度计检测Ce6不同制剂的吸光度；
[0029]图5DPBF检测Ce6及不同浓度Lipo
‑
ELE/Ce6的单线态氧生成能力；
[0030]图6T24皮下荷瘤小鼠经不同药物治疗后的肿瘤体积变化，肿瘤重量和体重变化(A:不同药物治疗后肿瘤代表图像及肿瘤体积的变化；B:肿瘤组织称重结果；C：小鼠经治疗后体重)；
[0031]图7肿瘤组织的HE染色、TUNEL凋亡和免疫组化(Cleaved Caspase
‑
3和Ki67)结果(标尺：50μm)；
[0032]图8T24皮下荷瘤小鼠经不同药物治疗后的初步安全性评价(标尺：50μm)。
具体实施方式
[0033]实施例1本专利技术榄香烯/Ce6脂质体的制备
[0034]配方：榄香烯(ELE)50mg，二氢卟吩e6(Ce6)1mg，大豆卵磷脂175mg，PC
‑
98T 175m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗膀胱癌的组合物，其特征在于，它是包括下述重量配比的原料制备而成：榄香烯40～100份，二氢卟吩e6 1份。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，它是包括下述重量配比的原料制备而成：榄香烯40～80份，二氢卟吩e6 1份。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，它是以榄香烯和二氢卟吩e6为活性成分，加上药物载体制备而成的制剂。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述制剂为注射剂；所述注射剂为溶液剂、膏剂、凝胶剂或脂质体，优选脂质体。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述脂质体是由如下原料制备而成：榄香烯40～80份，二氢卟吩e6 1份，大豆卵磷脂150～200份，PC
‑
98T150～200份，胆固醇10～20份，DSPE
‑
PEG
2000 10～30份、L
‑
组氨酸15～16份。6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述脂质体是由如下原料制备而成：榄香烯50份，二氢卟吩e6 1份，大豆卵磷脂175份，PC
‑
98T 175份，胆固醇15份，DSPE
‑
PEG

【专利技术属性】
技术研发人员：翟秉涛，郭东艳，每伟，孙静，史亚军，张小飞，邹俊波，程江雪，王晶，田欢，
申请(专利权)人：陕西中医药大学，
类型：发明
国别省市：