本发明专利技术涉及一种２－酰基氨基－３－联苯基丙酸的制备及拆分方法，其反应方程式见下，其中，Ｒ１是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基；Ｒ２是甲基或具有以下结构的基团：Ｒ３，Ｒ４是Ｈ或烷基类基团；Ｒ５是烷基类基团。较佳地，烷基类基团是甲基、乙基、丙基或异丙基；含取代基的苯基是对氯苯基，本发明专利技术路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物制备及拆分
，更具体地，涉及一种联苯丙氨酸衍生物制备及拆分
，特别是指。
技术介绍
2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，英文名2-acylamino-3-biphenyl-propanoic acid，结构式如式III所示 它是一种化学中间体，在化学和医药领域具有十分广泛的用途。 其物质在文献(文献1)黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizinghormone-releasing hormone with modification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical& Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)中有报导。并且，此文献对2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备也进行了报道，具体路线如下 第一步 第二步 此路线存在的缺点为由2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸，在第一步的反应中，由于所用试剂选择性不高，使得合成目标产物需要两个步骤(乙酰基先去除后又加上)，所用到的试剂较多，生产成本较高。 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸通过拆分可以得到手性的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，而S-2-酰基氨基-3-联苯基丙酸是合成一些新药的关键中间体。目前未见对拆分后产物的报导。 在文献1中描述了对所得2-乙酰氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程，具体路线如下 在这一步拆分反应中，同样地，由于拆分试剂选择性不高，使得乙酰氨基发生了水解反应而去除掉了；而且使用酶作为拆分试剂，成本较高。
技术实现思路
本专利技术的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及全新的拆分方法，该方法路线短，操作简便，试剂选择性高，试剂简单易得，生产成本低，产物纯度高，适合于大规模工业化生产，具有较大的经济效益和社会效益。 为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下 该，其特征在于，包括如下步骤 其中，R1可以是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基； R2可以是甲基或具有以下结构的基团 R3、R4可以为H或烷基类基团；R5可以为烷基类基团。 较佳地，所述烷基类基团优选甲基、乙基、丙基或异丙基；所述含取代基的苯基优选对氯苯基。 更佳地，R3、R4的烷基类基团优选甲基、乙基。 较佳地，在步骤a中，加热所达到的温度为80℃～250℃。 较佳地，在步骤a中，式IV所示化合物在加热的条件下，还可以在溶剂(溶剂1)中进行反应，获得所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸。 较佳地，在步骤a中，所述溶剂1是水、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。 较佳地，在步骤a中，所述溶剂1的投料量(质量)为所述式IV所示化合物的0～50倍。 较佳地，在步骤a中，使用所述溶剂1时的反应温度为回流温度。 较佳地，在步骤a中，反应时间为2～48小时。 较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与式Va或Vb所示化合物在溶剂(溶剂2)中，并在一定温度下进行反应后制得所示产物IIa或IIb的粗湿品，然后继续添加溶剂在一定温度下(溶剂2，此时所加溶剂与制备所述粗湿品所加溶剂可以不一致)进行结晶，最终获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体(结晶的作用使得产物手性纯度高)。 较佳地，在步骤b中，所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸所述式Va或Vb所示化合物的投料摩尔配比为1.0∶(0.5～3.0)。 较佳地，在步骤b中，所述溶剂2可以为甲醇、乙醇、异丙醇或它们各自的水溶液。 较佳地，在步骤b制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品的过程中，所述溶剂2的质量用量为所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸投料质量的10～50倍。 较佳地，在步骤b中，制备所述式IIa或IIb所示化合物粗湿品过程的反应温度为-10℃～40℃。 较佳地，在步骤b中，采用结晶方法获得所述式IIa或IIb所示化合物的固体时，结晶温度为0～40℃。 较佳地，在步骤c中，加入酸性试剂，可以用于游离式Va或Vb所示拆分剂，使得产物式Ia或Ib所示化合物纯度高。 较佳地，在步骤c中，所述酸性试剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。 较佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物所述酸性试剂的投料摩尔比为1.0∶(1.0～4.0)。 更佳地，在步骤c中，所述式IIa或IIb所示化合物在所述酸性试剂存在的条件下，在溶剂(溶剂3)中进行反应，获得式Ia或Ib所示化合物。 较佳地，在步骤c中，所述溶剂3可以为水、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。 较佳地，在步骤c中，所述溶剂3的质量用量是所述式IIa或IIb所示化合物的2～20倍。 较佳地，在步骤c中，反应温度为10℃～95℃，反应时间为10分钟～5小时。 本专利技术的有益效果具体为由2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸合成2-酰基氨基-3-联苯基丙酸，只需一步即可完成，所用反应条件选择性高，反应路线短，操作简便；试剂少且简单易得，生产成本低，收率高；2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的拆分过程中，使用化学方法进行拆分，生产成本低，周期短，可得到期望的D或L型异构体产物，并且所得产物纯度高，适合大规模工艺生产，具有较大的经济效益和社会效益。 具体实施例方式 为更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。 实施例中2-酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸的合成方法参照以下文献黄体激素释放因子类似物及修正位置(Analogs of luteinizing hormone-releasing hormone withmodification in position，Yabe，Yuichiro等人，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，(1976)，24(12)，3149-57)。 另外，在整个反应过程中，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的取代基R1自始至终不参与反应，拆分过程中是所述2-酰基氨基-3-联苯基丙酸与拆分剂(式Va或Vb所示化合物)成盐反应，只要所述R1不为羧基都不会影响反应。本专利技术中，反应条件温和，2-酰基氨基-3-联苯基丙酸中的酰胺基NH-C(O)-R1不会发生水解，而上述文献中2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的合成及拆分过程中酰胺基分别是在浓盐酸回流和氢氧化钠/酶催化下(反应条件较为剧烈)才进行水解的。 实施例1(2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备) 向干净的反应瓶中投入40g的2-乙酰基氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸，加入水1000ml于回流温度下保温48小时，HPLC检测反应结束，冷却至室温抽滤，并在90～100℃常压烘箱干燥，烘干后得2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸31.1g，收率89.9％。 实施例2(2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-3-联苯基丙酸的制备) 取20g的2-(N-对氯苯甲酰基)氨基-2-(4-苯基苄基)丙二酸置于105℃常压烘箱干燥12小时，HP本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式Ⅲ所示的２－酰基氨基－３－联苯基丙酸的制备及拆分方法，其特征在于，包括如下步骤： ＊＊＊ 其中，Ｒ１是烷基类基团、苯基或含取代基的苯基； Ｒ２是甲基或具有以下结构的基团： ＊＊＊ Ｒ３，Ｒ４为Ｈ或烷基类基团；Ｒ５为烷基类基团。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱国良，杨利军，林迎，应杰，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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