用于抑制血管内皮生长的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有VEGF抑制作用，可用于与VEGF活性相关的疾病或病症的预防和治疗。该发现为此类疾病的预防和治疗提供了改善的技术方案：改善的技术方案：改善的技术方案：

【技术实现步骤摘要】
用于抑制血管内皮生长的化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及用于抑制血管内皮生长的化合物及其用途，属于医药领域。

技术介绍

[0002]血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，其具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖、血管形成和发生等作用。已知许多疾病与持续血管发生相关，例如，疾病如肿瘤生长或转移生长；银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、子宫内膜异位症、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化。
[0003]因此，开发具有VEGF抑制活性的新药物，对于改善或丰富与VEGF相关的疾病或病症的预防和治疗具有重要意义。

技术实现思路

[0004]为改善上述技术问题，本专利技术提供如下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途：
[0005][0006]其中，所述药物用于抑制血管内皮生长因子(VEGF)的活性。
[0007]根据本专利技术的实施方案，所述药物可以选自药物组合物。
[0008]本专利技术还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于抑制血管内皮生长因子的活性。
[0009]本专利技术还提供一种抑制血管内皮生长因子的活性的方法，包括将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的患者。
[0010]本专利技术还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制血管内皮生长因子的活性。
[0011]本专利技术还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料，其中所述药物组合物用于抑制血管内皮生长因子的活性。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述药物或药物组合物可以选自血管内皮生长因子抑制剂。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述药物或药物组合物用于治疗下列疾病或病症：眼部新血管化导致的疾病，如血管生成眼病；所述血管生成眼病选自与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜中央静脉闭塞和角膜新血管生成，例如视网膜病如糖尿病性视网膜病或年龄相关性黄斑变性；银屑病、成血管细胞瘤如血管瘤、肾小球膜细胞增殖疾病如慢性或急性肾病，例如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征或移植排斥，或例如炎性肾病如肾小球肾炎，例如肾小球膜增殖性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性炎症、纤维化疾病(例如肝硬变)、糖尿病、子宫内膜异位、慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、神经变性疾病以及例如肿瘤性疾病如白血病，例如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病和其它“液体肿瘤”，以及实体肿瘤(如癌)，例如乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西氏肉瘤，例如上述肿瘤生长或转移性扩散和微小转移灶的生长。
[0014]根据本专利技术的实施方案，所述药物或药物组合物可以选自上述疾病或病症的治疗剂或预防剂。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述式(I)所示的化合物可以为E型或Z型异构体，优选下式(I
‑
1)所示的E型异构体，即5
‑
[(E)
‑2‑
苯乙烯基]‑2‑
异丙基
‑
1,3
‑
苯二酚：
[0016][0017]作为药物时，可按药物组合物的形式给予本专利技术化合物。可按药剂领域中熟知的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、粉末制剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。
[0018]在制备本专利技术的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
[0019]适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、油酸钠、苯甲酸钠、
乙酸钠、氯化钠和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本专利技术组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。
[0020]可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5～1000mg，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
[0021]活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
[0022]对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本专利技术化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如约0.1～1000mg本专利技术活性成分的单位剂型。
[0023]可将本专利技术片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
[0024]其中可掺入本专利技术化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途：其中，所述药物用于抑制血管内皮生长因子的活性。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为血管内皮生长因子抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述式(I)所示的化合物为E型或Z型异构体，优选下式(I
‑
1)所示的E型异构体：4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自式(I)化合物与碱的加成盐。5.一种药物组合物的用途，所述药物组合物包含权利要求1中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料，其中所述药物组合物用于抑制血管内皮生长因子的活性。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为血管内皮生长因子抑制剂。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物用于治疗与VEGF相关的疾病或病症。8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物或药物药物组合物用于治疗选自下列疾病或病症：眼部新血管化导致的疾病，如血管生成眼病；所述血管生成眼病选自与年...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾剑敏，陈明，马志龙，
申请(专利权)人：上海泽德曼医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：