破坏CD28-唾液酸糖苷配体复合物以增强T细胞活化制造技术

本发明专利技术提供了用于增强T细胞活化和扩增的方法，以及用于在对象中刺激T细胞免疫应答的方法。本发明专利技术的方法涉及使用靶向剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】破坏CD28
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唾液酸糖苷配体复合物以增强T细胞活化
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于美国临时专利申请号63/054,516(2020年7月21日提交；目前未决)的优先权权益。优先权申请的全部公开内容通过引用整体并出于所有目的并入本文。
[0003]政府支持声明
[0004]本专利技术是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同号AI050143在政府支持下完成的。政府在本专利技术中享有一定的权利。

技术介绍

[0005]经由T细胞的免疫应答通过其与抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)的相互作用而启动，这涉及T细胞受体(T cell receptor，TCR)与展示在APC表面上的主要组织相容性复合体(major
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histocornpatibility complex，MHC)上呈递的抗原肽的结合。该抗原特异性“第一信号”对细胞毒性T细胞(CD8
+
)和辅助性T细胞(CD4
+
)二者均有效，其中抗原分别在MHC I型和MHC II型分子的情况下被识别。为了最佳活化，需要“第二信号”，其涉及T细胞上的共受体与APC上的蛋白质配体的接合。该“第二信号”由T细胞上的共受体CD28与APC上的被称为CD80(B7
‑
1)或CD86(B7
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2)(有时被统称为CD80/CD86或B7)的两种相关蛋白质配体之一的接合而介导。TCR与MHC的连接以及CD28与CD80/86的连接形成T细胞
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APC免疫突触，这对于初始T细胞群的抗原特异性扩增和分化成效应细胞是必需的。
[0006]T细胞还表达抑制性共受体(例如，PD
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1、CTLA
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4)，当它们被募集至免疫突触时可负调节T细胞活化。这些受体当其各自的配体在APC上表达时而被募集。PD
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1的示例性配体是PD
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L1和PD
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L2。显著地，CTLA
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4使用与CD28(CD80/CD86)相同的配体，使得CD28与CTLA
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4竞争将它们募集至免疫突触的配体。显著地，肿瘤细胞通常表达PD
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1和CTLA
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4的配体，导致它们在肿瘤特异性T细胞与呈递MHC结合的肿瘤抗原的肿瘤细胞接触时募集至免疫突触。以这种方式，肿瘤细胞能够抑制将以其他方式攻击它们的免疫应答。因此，抑制性受体与其配体的相互作用的阻断对肿瘤学具有深远的影响，其中治疗剂例如派姆单抗(pembrolizumab)/纳武单抗(nivolumab)/西米普利单抗(cemiplimab)(抗PD
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1)、阿特珠单抗(atezolizumab)/阿维单抗(avelumab)/德瓦鲁单抗(durvalumab)(抗PD
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L1)、和伊匹单抗(ipilimumab)(抗CTLA
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4)增强抗癌T细胞活性，并且在一些患者中产生显著的肿瘤消退。
[0007]本领域中需要另外且更有效的用于抑制T细胞抑制性受体和增强免疫治疗中T细胞应答的方法。本专利技术涉及本领域中的这种和其他未满足的需求。
[0008]专利技术概述
[0009]在一个方面中，本专利技术提供了用于增强T细胞活化和扩增的方法。所述方法需要使非癌性T细胞群与靶向剂
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酶缀合物接触。所述靶向剂
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酶缀合物包含(a)特异性结合T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。所述靶向剂
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酶缀合物通过特异性地降解T细胞表面上的唾液酸来增强该细胞的活化和扩增。在一些实施方案中，缀合物中的靶向部分是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所靶向的T细胞表面分子是抑制性共受体。在这些实施方案的一些中，所靶向的T抑制性共受体是PD
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1、CTLA
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4、TIM
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3、
TIGIT或LAG
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3。在这些实施方案的一些中，靶向剂是与抑制性共受体特异性结合的阻断抗体或其抗原结合片段。在多个实施方案中，所采用的阻断抗体可以是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、伊匹单抗和曲美木单抗。
[0010]在一些方法中，所采用缀合物中的唾液酸酶是人神经氨酸酶1(Neu1)、神经氨酸酶2(Neu2)、神经氨酸酶3(Neu3)或神经氨酸酶4(Neu4)。在一些方法中，在体内使T细胞群与靶向剂
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酶缀合物接触。在另一些方法中，离体使T细胞群与靶向剂
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酶缀合物接触。在一些方法中，待活化的T细胞群是CD8
+ T细胞或CD4
+ T细胞或CD8
+
CD4
+ T细胞。本专利技术的一些方法涉及初始T细胞群的活化和扩增。本专利技术的一些方法涉及耗竭T细胞(exhausted T cell)群的活化和扩增。在一些实施方案中，在存在特定抗原的情况下使T细胞群与缀合物接触。在这些实施方案的一些中，特定抗原由抗原呈递细胞呈递。
[0011]在一个相关方面中，本专利技术提供了用于在对象中刺激或引发T细胞免疫应答的方法。这些方法涉及向对象施用靶向剂
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酶缀合物，所述靶向剂
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酶缀合物包含(a)特异性结合T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。所施用缀合物在对象中特异性地降解T细胞群表面上的唾液酸，从而在对象中刺激T细胞免疫应答。这些方法中的一些涉及未患有T细胞淋巴瘤的对象。这些方法中的一些涉及患有实体瘤或感染(例如，细菌或病毒感染)的对象。在这些实施方案的一些中，除了实体瘤或感染之外，对象不患有或不被怀疑患有T细胞相关肿瘤(例如，T细胞淋巴瘤)。
[0012]在一些实施方案中，对象中的待用所施用缀合物靶向的T细胞表面分子是在T细胞表面上表达的抑制性共受体。在这些实施方案的一些中，所施用缀合物中的靶向部分是与抑制性共受体特异性结合的阻断抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所施用缀合物中的唾液酸酶是人神经氨酸酶1(Neu1)、神经氨酸酶2(Neu2)、神经氨酸酶3(Neu3)或神经氨酸酶4(Neu4)。在多个实施方案中，所述靶向剂
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酶缀合物经由药物组合物施用于对象。
[0013]在另一个方面中，本专利技术提供了靶向剂
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酶缀合物。这些缀合物包含(a)特异性识别T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。一些靶向剂
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酶缀合物旨在施用于患有肿瘤的对象。在这些实施方案的一些中，待靶向的细胞表面分子不在接收缀合物的患者中的肿瘤细胞表面上表达。在本专利技术的一些靶向剂
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酶缀合物中，靶向部分是与细胞表面分子结合的抗体或抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.靶向剂
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酶缀合物，其包含(a)特异性识别T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。2.权利要求1所述的缀合物，其中所述靶向部分是与所述T细胞表面分子结合的抗体或抗体片段。3.权利要求1所述的缀合物，其中所述T细胞表面分子是PD1、CTLA
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4、TIM
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3、TIGIT或LAG
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3。4.权利要求1所述的缀合物，其中所述唾液酸酶是人唾液酸酶、细菌唾液酸酶或病毒唾液酸酶。5.权利要求4所述的缀合物，其中所述人唾液酸酶是人神经氨酸酶1(Neu1)、神经氨酸酶2(Neu2)、神经氨酸酶3(Neu3)或神经氨酸酶4(Neu4)。6.权利要求1所述的缀合物，其中所述靶向部分与所述酶共价融合。7.权利要求1所述的缀合物，其中所述靶向部分是抗PD1抗体或其抗原结合片段。8.权利要求7所述的缀合物，其中所述抗PD1抗体是派姆单抗(Keytruda)、纳武单抗(Opdivo)或西米普利单抗(Libtayo)。9.权利要求7所述的缀合物，其中所述唾液酸酶是鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)唾液酸酶。10.权利要求7所述的缀合物，其中所述唾液酸酶与所述抗体的赖氨酸侧链非选择性地融合。11.权利要求7所述的缀合物，其中所述唾液酸酶与所述抗体的C端位点特异性地融合。12.权利要求1所述的缀合物，其能够使唾液酸酶介导的从表达所述细胞表面分子的T细胞中去除唾液酸相对于不表达所述细胞表面分子的T细胞增强至少5倍。13.用于增强T细胞活化和扩增的方法，其包括使非癌性T细胞群与靶向剂
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酶缀合物接触，所述靶向剂
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酶缀合物包含(a)特异性结合T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段，其中所述缀合物特异性地降解所述T细胞群的表面上的唾液酸，从而增强T细胞活化和扩增。14.权利要求13所述的方法，其中所述靶向部分是抗体或其抗原结合片段。15.权利要求13所述的方法，其中所述T细胞表面分子是抑制性共受体。16.权利要求15所述的缀合物，其中所述抑制性共受体是PD
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1、CTLA
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究学院，
类型：发明
国别省市：