一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型及其构建方法技术

本发明专利技术公开了一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型及其构建方法，属于生物医学技术领域。本发明专利技术提供了一种预测肝癌肝移植术后肺转移的有效模型，结合原始肿瘤组织病理分子标志物TNFR2表达情况、移植受者是否满足杭州标准、受者年龄、受者术前乙肝表面抗原是否阳性，预测肝癌肝移植受者术后肺转移发生率。本发明专利技术利用上述四个与肝癌肝移植术后发生肺转移显著相关的指标建立预测模型，该模型AUROC达0.755，优于传统的米兰标准，精准预测肝癌肝移植术后肺转移的发生，有助于临床医师制定个体化治疗方案与移植术后科学管理。化治疗方案与移植术后科学管理。化治疗方案与移植术后科学管理。

【技术实现步骤摘要】
一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型及其构建方法


[0001]本专利技术涉及生物医学
，具体涉及一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型及其构建方法。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(以下简称肝癌，Hepatocellular Carcinoma，HCC)是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝移植是肝癌患者的最佳根治性治疗。然而，即使在肝移植前仔细筛选受者，移植后肿瘤复发仍然是患者死亡的主要原因。移植后肿瘤复发的一个重要特征是肝外转移的高发率，肝移植术后肿瘤复发的原因包括术后隐匿性转移灶逐渐增长和术中循环肿瘤细胞的释放和种植，其中肺转移占所有肝外转移的47％。肝外转移的肝癌患者中位生存时间仅为4.9个月，2年生存率仅为14.2％(Uka K,Aikata H,Takaki S et al.Clinical features and prognosis of patients with extrahepatic metastases from hepatocellular carcinoma[J].World JGastroenterol,2007,13(3):414
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420.)。目前尚缺乏预测肝移植术后肺转移的有效工具。因此，早期准确预测移植后肺转移具有重要意义。
[0003]炎症在致癌和肿瘤转移中起着至关重要的作用。目前，越来越多的研究表明，肝移植后肿瘤复发和转移与肝脏缺血/再灌注及伴随的炎症损伤相关。各种促炎细胞因子(IL
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6、TNF等)和趋化因子(CXCL1、CXCL10等)在肝脏缺血/再灌注后上调，参与了HCC的进展和转移(Chen H,Lu D,Yang X et al.One Shoot,Two Birds:Alleviating Inflammation Caused by Ischemia/Reperfusion Injury to Reduce the Recurrence of Hepatocellular Carcinoma[J].Front Immunol,2022,13:879552.)。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子(TNF)的高表达与肝癌患者的不良预后有关(Tan W,Luo X,Li Wet al.TNF
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alpha is a potential therapeutic target to overcome sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma[J].EBioMedicine,2019,40:446
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456.)。TNF是一种多功能细胞因子，主要由巨噬细胞分泌，在宿主对HBV/HCV感染的免疫应答以及自身免疫和恶性疾病的发病机制中发挥关键作用。TNF已被证实可促进HCC的生长、侵袭和转移，并与HCC患者的复发和临床预后相关。
[0004]TNF通过与两个同源膜受体TNFR1和TNFR2结合实现其多种生物学功能。TNFR1存在于大多数有核细胞中，可被可溶性和膜结合TNF激活。TNFR1的激活导致细胞凋亡和增殖，因为TNFR1的细胞质尾部包含一个死亡区域，这是TNF介导的凋亡的基础。然而，与TNFR1相反，TNFR2主要在免疫细胞和内皮细胞中表达，且主要由膜结合TNF激活。值得注意的是，一系列研究证明了这两种受体在癌变和复发过程中的不同作用。例如，在肝祖细胞恶性转化和肝细胞癌发生过程中，TNFR2是TNF诱导YAP激活的基础，而非TNFR1。考虑到这两种受体的复杂功能，我们决定探讨它们与肝移植后HCC患者预后和复发的对应关系。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种能够预测肝癌肝移植术后发生肺转移的模型，用于指导预防移植术后肝癌肺转移的临床决策。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型的构建方法，包括以下步骤：
[0008](1)采集若干例肝癌肝移植受者信息，包括：年龄、乙肝表面抗原、术前血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、肿瘤分化级别、肿瘤组织TNFR2表达评分、生存状态、术后复发与肺转移，获得数据集；
[0009](2)以数据集中年龄、是否乙肝表面抗原阳性、是否满足杭州标准、TNFR2表达评分作为自变量，是否发生术后肺转移为反应变量，构建多因素回归模型，建立诺莫图直观呈现模型，即为所述肝癌肝移植术后肺转移预测模型。
[0010]本专利技术研究发现，肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor,TNFR2)是肝移植后肿瘤肺转移的一种有效的预后相关生物标志物。基于TNFR2建立了一种新型有效的肝癌肝移植术后肺转移的预测模型。
[0011]构建模型时，采用大样本量、多中心、广覆盖的大数据分析，保障预警模型预测的准确性。
[0012]本专利技术通过单因素Cox回归分析结合多因素Cox回归分析显示肿瘤组织中病理分子标志物TNFR2表达情况、受者是否满足杭州标准、受者年龄、受者术前乙肝表面抗原是否阳性4个变量与肝癌肝移植术后肺转移显著相关，是肝癌肝移植后肺转移的独立危险因素。
[0013]其中，杭州标准的具体标准如下：肿瘤直径≤8cm，或肿瘤直径>8cm且术前血清甲胎蛋白(AFP)水平≤400ng/ml及肿瘤组织学分级为高、中分化。
[0014]进一步的，所述TNFR2表达评分为细胞染色强度评分与阳性细胞百分比评分的乘积，采用半定量评分系统对肿瘤组织中TNFR2的免疫组织化学染色进行细胞染色强度评分和阳性细胞百分比评分。
[0015]具体的，所述TNFR2表达评分获取方法包括：首先对肿瘤组织切片进行TNFR2的免疫组织化学染色，然后采用半定量评分体系进行TNFR2判读，运用细胞染色强度评分(未染色＝0，弱染色＝1，中染色＝2，强染色＝3)和阳性细胞百分比评分(阳性细胞表达数<5％记0分，5％<阳性细胞表达数<25％记1分，26％<阳性细胞表达数<50％记2分，51％<阳性细胞表达数<75％记3分，阳性细胞表达数>75％记4分)进行评价，最后将强度评分乘以百分比评分计算得出TNFR2表达评分。
[0016]本专利技术应用年龄、乙肝表面抗原、TNFR2评分、杭州标准这四个指标建立了一种新的诺莫图(nomogram)预测移植后HCC患者5年无肺转移生存概率。以肿瘤组织的TNFR2表达水平、移植受者是否满足杭州标准、受者年龄、受者术前乙肝表面抗原是否阳性作为特征变量，以是否发生术后肺转移作为目标变量，构建多因素回归模型，绘制诺莫图用于实现可视化的风险评估。
[0017]进一步的，所述多因素回归模型采用多变量Cox回归模型。
[0018]进一步的，所述构建方法还包括模型的预测效能评价，包括利用一致性指数(C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肝癌肝移植术后肺转移预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)采集若干例肝癌肝移植受者信息，包括：年龄、乙肝表面抗原、术前血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、肿瘤分化级别、肿瘤组织TNFR2表达评分、生存状态、术后复发与肺转移，获得数据集；(2)以数据集中年龄、是否乙肝表面抗原阳性、是否满足杭州标准、TNFR2表达评分作为自变量，是否发生术后肺转移为反应变量，构建多因素回归模型，建立诺莫图直观呈现模型，即为所述肝癌肝移植术后肺转移预测模型。2.如权利要求1所述的肝癌肝移植术后肺转移预测模型的构建方法，其特征在于，所述TNFR2表达评分为细胞染色强度评分与阳性细胞百分比评分的乘积，采用半定量评分系统对肿瘤组织中TNFR2的免疫组织化学染色进行细胞染色强度评分和阳性细胞百分比评分。3.如权利要求1所述的肝癌肝移植术后肺转移预测模型的构建方法，其特征在于，所述多因素回归模型采用多变量Cox回归模型。4.如权利要求1所述的肝癌肝移植术后肺转移预测模型的构建方法，其特征在于，还包括利用一致性指数和时间依赖性受试者工作特征曲线下面积评价模型的预测能力，一致性指数和时间依赖性受试者工作特征曲线下面积值为0.7～1.0。5.一种由权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：徐骁，李辉港，鲁迪，卓建勇，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：