一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统及其制备方法，以BCA单体在悬浮集聚和方案下合成的PBCA NPs为药物载体，匹配血管内超声IVUS使用，可以实现靶向给药，即IVUS

【技术实现步骤摘要】
一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物载体领域，尤其涉及一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]冠心病(coronary heart disease，CHD)近年来发病率不断攀升，死亡率位居榜首，已严重危害人类的健康。然而，目前研究表明仅有他汀类药物具有稳定粥样硬化斑块的作用，介入治疗具有局部的治疗作用，尚没有用于治疗冠心病的靶向给药技术。
[0003]血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)是近年来临床上常用的技术，通过介入手段送微小的超声探头至冠心病病灶处进行超声显像，主要用于局部病灶的进一步精细检查。IVUS使用高频超声探头，临床使用时分辨力不足。目前市面上有微泡造影剂可以配合普通超声进行增强显像，提高超声分辨力，但因其属于微米级别的脂质体(体积太大，不够坚硬)，无法匹配高频IVUS使用。理论上来说，纳米级别的多聚体(体积更小，更坚硬)可与IVUS高频探头匹配使用，起到增强的效果从而提高其分辨力。
[0004]在正常情况下，纳米粒由于体内的“轴流作用”，不能很好得粘附于血管壁，而超声辐射力能够使纳米粒偏离轴流中心，向血管壁偏移实现靶向粘附。当纳米粒与超声形成良好的共振时，可以起到超声增强的效果，同时获得良好的超声辐射力。
[0005]正常组织血管内皮细胞的细胞间隙为6
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7nm，而疾病(如冠心病)状态中的血管内皮间隙可允许直径小于700nm的颗粒穿过。因此，更小的纳米粒子在超声辐射力的作用下可以通过血管内皮间隙进入冠状动脉粥样硬化斑块内部。
[0006]聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒[poly(butyl cyanoacrylate)nanoparticles，PBCA NPs]是由安全无毒、易于生物降解的氰基丙烯酸正丁酯(n
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butyl cyanoacrylate，BCA)单体在酸性介质中自行聚集而成，聚合过程不需要任何能量的输入并且稳定性较高。通过调整PBCA NPs制备方案中的参数，可以制备出不同理化性质的纳米级多聚体载体。
[0007]综上所述，如果能够制备出载药且匹配IVUS的纳米粒，不仅可以提高IVUS的分辨力，还可以实现冠状动脉粥样硬化斑块内的靶向给药，起到靶向治疗冠心病的效果。但截至目前，尚没有相关的技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是针对上述IVUS分辨力不足、冠心病尚无靶向给药治疗途径，提供一种药物载体系统，该系统能提高IVUS的分辨力，具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力。
[0009]本专利技术为解决上述提出的问题所采用的的技术方案如下：本专利技术所提供的药物载体系统，是以BCA为单体，通过悬浮聚合方案，制得PBCA NPs，并匹配IVUS进行使用，即IVUS
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PBCA NPs靶向给药系统。
[0010]上述药物载体系统，其制备方法主要包括如下步骤：一方面，本专利技术提供了一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统的制备方法，具体步骤如下：
[0011]步骤一，制备药物水溶液I
[0012]取RNA药物2OD和0.5g BCA溶解于20ml 0.01M HCL中，制备得药物水溶液I；
[0013]步骤二，制备药物水溶液II
[0014]将质量分数为1％的Poloxamer 188溶解于20ml 0.01M HCL中，制备得药物水溶液II；
[0015]步骤三，悬浮聚合制备PBCA NPs
[0016]将药物水溶液I加入到药物水溶液II中，使用高速分散器在8000
‑
15000rpm下剪切90s，在可加热磁力搅拌器上600
‑
800rpm下搅拌4h；用0.1M NaOH溶液中和以停止聚合，pH为6.7
‑
7.0)，之后再搅拌1h，离心机15000rpm离心60min，超纯水重悬清洗3次，每次在转速15000rpm和时间10min的条件下离心去除上清；最后一次清洗后得到NPs，将NPs重悬于质量分数1％的海藻糖二水合物中后用冻干机冻干，最后制得载药的PBCA NPs。
[0017]进一步地，步骤三中，用精密pH试纸检测停止聚合后的pH，若过碱溶液会呈现粉红色，需要用HCL调回至pH 6.7
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7.0。
[0018]进一步地，一次能够制备出100mg PBCA NPs。
[0019]进一步地，制备出的PBCA NPs平均粒径216nm，表面带稳定的负电位
‑
22.2mV，安全无毒。
[0020]进一步地，步骤一中，所述RNA药物为任何分子大小在纳米级别以下的药物。
[0021]进一步地，步骤一中，所述RNA药物包括miR
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126
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3p antagomir和miR
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126
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3p。
[0022]另一方面，本专利技术还提供了一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0024]1、本专利技术提供的药物载体系统，在使用过程中，PBCA NPs可以匹配IVUS使用，通过与超声频率共振，起到增强的效果，从而提高IVUS的分辨力。
[0025]2、本专利技术提供的药物载体系统，在使用过程中，PBCA NPs可以获得IVUS的超声辐射力，从而透过血管内皮间隙，进入动脉粥样硬化斑块内，多聚体自然水解，内部包裹的药物释放，实现靶向给药。
附图说明
[0026]图1为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺1um)示意图；
[0027]图2为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺500nm)示意图；
[0028]图3为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺200nm)示意图；
[0029]图4为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺100nm)示意图；
[0030]图5为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺50nm)示意图；
[0031]图6为本专利技术中PBCA NPs药物载体的透射电子显微镜下形态(标尺50nm)示意图；
[0032]图7为本专利技术中PBCA NPs药物载体的粒径分布示意图；
[0033]图8为本专利技术中PBCA NPs药物载体表面电位分布示意图；
[0034]图9为本专利技术中PBCA NPs药物载体的毒性检测示意图；
[0035]图10为IVUS普通成像图；
[0036]图11为IVUS在本专利技术中PBCA NPs药物载体增强下的成像图；
[0037]图12为IVUS在本专利技术中PBCA NPs药物载体增强下持续1分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：步骤一，制备药物水溶液I取RNA药物2OD和0.5g BCA溶解于20ml 0.01M HCL中，制备得药物水溶液I；步骤二，制备药物水溶液II将质量分数为1％的Poloxamer 188溶解于20ml 0.01M HCL中，制备得药物水溶液II；步骤三，悬浮聚合制备PBCA NPs将药物水溶液I加入到药物水溶液II中，使用高速分散器在8000
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15000rpm下剪切90s，在可加热磁力搅拌器上600
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800rpm下搅拌4h；用0.1M NaOH溶液中和以停止聚合，pH为6.7
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7.0)，之后再搅拌1h，离心机15000rpm离心60min，超纯水重悬清洗3次，每次在转速15000rpm和时间10min的条件下离心去除上清；最后一次清洗后得到NPs，将NPs重悬于质量分数1％的海藻糖二水合物中后用冻干机冻干，最后制得载药的PBCA NPs。2.根据权利要求1所述的一种具备冠状动脉粥样硬化斑块内靶向给药能力的载药系统的制备方法，其特征在于，步骤三中，用精密pH试纸检测停止聚合...

【专利技术属性】
技术研发人员：金云鹏，郭晓纲，李晓林，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：