一种高纯度布美他尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度布美他尼的制备方法，具体步骤为：以4

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度布美他尼的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及到一种高纯度布美他尼的制备方法。

技术介绍

[0002]布美他尼是一种强效利尿药，利尿效果为呋喃苯胺酸（速尿）的40～60倍。临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿。亦用于需强迫利尿的药物中毒患者和水肿（包括静脉阻塞性水肿）及胸、腹、心包等体腔积液的患者。急、慢性肾功能衰竭患者需利尿、降压时，使用本品尤为适宜。目前布美他尼上市剂型主要有片剂、注射剂。在临床应用中具有广阔的市场前景。
[0003]布美他尼合成主要有以下两条路线：路线一：专利文献US20080262086A1公开了一种布美他尼的合成方法，其合成路线如下：
[0004]该方法以4
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氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸为起始原料，经醚化、还原、酯化、还原胺化、酯基水解及精制得到布美他尼。该路线对羧基进行成酯保护与脱保护过程，路线较长。醚化反应摩尔投料比4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸：苯酚：碳酸氢钠（eq）=1:2.1:4、反应温度85℃，反应液析晶得到中间体粗品，经盐酸沉淀得到中间体；醚化反应收率34%，反应过程中由于温度较高导致副反应增加，杂质不易得到有效控制。由于醚化反应得到的中间体粗品纯度低，需酸沉精制，后处理繁琐。还原胺化反应产生杂质较多，需采用层析法进行除杂，不利于工业化生产。
[0005]路线二：专利文献CN101591276A公开了一种布美他尼的合成方法，该方法以3
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氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸为起始原料，经还原胺化及后处理得到布美他尼。该还原胺化反应采用三卤化硼乙醚作催化剂，反应产生较多EP杂质D。该杂质含量高，结晶不易清除，粗品需多次反复精制，质量难以控制，精制过程繁琐。该反应条件不利于工业化生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种高纯度布美他尼的制
备方法。
[0007]本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供一种高纯度布美他尼的制备方法，以4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸为原料，包括以下步骤：1)醚化反应：4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸在碱性盐催化剂条件下与苯氧基化试剂进行醚化反应，4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸与苯氧基化试剂的摩尔进料比为1:（2.0～5.0），碱性盐催化剂与苯氧基化试剂的摩尔投料比为1:（1.0～1.6）；醚化反应完成后，中间产物溶于萃取剂中，结晶得到3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸盐；2)还原反应：步骤1）得到的3
‑
硝基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸盐在无机碱催化剂条件下进行还原反应，水解得到3
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氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸；3)胺化反应：步骤2）得到的3
‑
氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸在有机酸催化剂条件下与正丁醛进行胺化反应，然后加氢还原得到布美他尼粗品；4)结晶：将步骤3）得到的布美他尼粗品溶解于有机溶剂中，然后洗涤结晶得到布美他尼成品。
[0008]在一些实例中，所述步骤1）中醚化反应的条件满足以下中的至少一种：反应温度为70～80℃；碱性盐催化剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；苯氧基化试剂选自苯酚、苯酚钾、苯酚钠中的至少一种；萃取剂选自正庚烷、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的至少一种。
[0009]在一些实例中，所述步骤2）中无机碱催化剂选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
[0010]在一些实例中，所述步骤3）中有机酸催化剂与3
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氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸的进料摩尔比为0.4～1.2。
[0011]在一些实例中，所述步骤3）中有机酸催化剂选自甲酸、乙酸、丁酸、丙酸、马来酸中的至少一种。
[0012]在一些实例中，所述步骤3）中3
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氨基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸与正丁醛的进料摩尔比为1∶（1.1～1.3）。
[0013]在一些实例中，所述步骤3）中胺化反应温度为20～30℃。
[0014]在一些实例中，所述步骤4）中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、水、二氯甲烷中的至少一种。
[0015]本专利技术的有益效果是：1）本专利技术优化了醚化反应的进料比，并且在更低的温度条件下反应以控制副反应，反应液经一次结晶得到的3
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硝基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸盐的纯度99.8%以上，收率60%以上，无需进行酸沉精制，简化操作步骤，降低废酸水产生量，中间体无需进行成酯保护，该羧酸盐可以直接进行下一步还原，缩短了工艺路线；2）胺化反应采用有机酸催化，杂质产生量明显降低，得到的布美他尼粗品纯度在99.5%以上，EP杂质D含量在0.2%以下，只需一步精制即得到符合药典标准的产品；3）本专利技术对设备要求低，操作简单，无浓缩、水解等步骤，节能环保。
附图说明
[0016]图1为实施例1制备的布美他尼粗品的HPLC谱图。
[0017]图2为实施例1制备布美他尼的红外光谱图。
[0018]图3为实施例1制备的布美他尼的XRD图。
[0019]图4为实施例1制备的布美他尼的HPLC谱图。
[0020]图5为对比例3制备的布美他尼粗品的HPLC谱图。
具体实施方式
[0021]为克服现有制备工艺技术的不足，本专利技术提供了一种布美他尼的制备方法，该方法操作简单、周期短、环保、且收率高，适用于工业化生产，具体技术方案和流程如下所示：
[0022]（1）以4
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氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸、正丁醛作原料，4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸在碱存在下，与苯氧基化试剂醚化，经结晶得到3
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硝基
‑4‑
苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸盐。本法明对各物料的摩尔投料比进行了改进，其采用摩尔投料比4
‑
氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸：苯氧基化试剂：催化剂=1:2.0～5.0：5～8，并且在更低的温度条件下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度布美他尼的制备方法，其特征在于，以4
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氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸为原料，包括以下步骤：1)醚化反应：4
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氯
‑3‑
硝基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸在碱性盐催化剂条件下与苯氧基化试剂进行醚化反应，4
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氯
‑3‑
硝基
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磺酰胺基苯甲酸与苯氧基化试剂的摩尔进料比为1:（2.0～5.0），碱性盐催化剂与苯氧基化试剂的摩尔投料比为1:（1.0～1.6）；醚化反应完成后，中间产物溶于萃取剂中，结晶得到3
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硝基
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苯氧基
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磺酰胺基苯甲酸盐；2)还原反应：步骤1）得到的3
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硝基
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苯氧基
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磺酰胺基苯甲酸盐在无机碱催化剂条件下进行还原反应，水解得到3
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氨基
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苯氧基
‑5‑
磺酰胺基苯甲酸；3)胺化反应：步骤2）得到的3
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氨基
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苯氧基
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磺酰胺基苯甲酸在有机酸催化剂条件下与正丁醛进行胺化反应，然后加氢还原得到布美他尼粗品；4)结...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯卫，郑勇，许战锋，
申请(专利权)人：成都瑞尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：