一种吡唑β-内酰胺类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药化学技术领域，具体涉及一种吡唑β

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑
β
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内酰胺类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学
，具体涉及一种吡唑β
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内酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，具有发病率高、死亡率高、复发率高、治疗难等特点。进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。目前对于肿瘤的治疗主要有药物疗法、手术疗法和放射疗法。其中，药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的重要手段。根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗药物以及中药治疗药物等。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得一定的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此，寻找新型高效的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
[0003]β
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内酰胺结构单元是天然产物和药物分子中常见的“优势骨架”，在新药的发现中起到了极其重要的作用。众所周知，植物、动物或微生物源是发现具有生物活性的天然产物的重要宝库，从天然产物中寻求新的化学模型以开发新药一直是医药及农药工作者所追求的目标。而β
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内酰胺结构及其衍生物广泛存在于天然产物中，并且有大量的数据表明其有很好的活性作用。当前，合成β
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内酰胺结构的报道虽然不少，但是如何高效合成具有β
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内酰胺结构的化合物，如何高效控制非对映选择性，以合成具有两个手性中心的β
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内酰胺类化合物仍具有一定的挑战性。而且，目前关于具有抗肿瘤活性的β
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内酰胺类化合物的报道非常少。因此，开发选择性好且具有良好抗肿瘤活性的β
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内酰胺类化合物具有重要的应用价值。

技术实现思路

[0004]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种吡唑β
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内酰胺类衍生物，该衍生物结构新颖，同时还具有较好的抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞均具有较好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值。
[0005]为实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案来实现的：
[0006]本专利技术第一方面提供了一种吡唑β
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内酰胺类衍生物，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
[0007][0008]式(Ⅰ)中，所述R1选自苯、取代苯基、氢、C1
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C6烷基或环烷烃；
[0009]R2选自苯、烷基、氢、卤素、甲氧基；
[0010]R3选自C1
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C6烷基或环烷烃、苄基、酰基；
[0011]R4选自1
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C6烷基或环烷烃、烷氧基、卤素；
[0012]Ar选自苯、联苯、取代苯。
[0013]优选地，所述R1选自氢、甲基、乙基、苯；R2选自氢，甲基；R3选自甲基、苄基；R4选自氢、氟、氯、三氟甲基、甲氧基。
[0014]优选地，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物选自下列结构式中的至少一种：
[0015][0016][0017][0018]本专利技术第二方面提供了第一方面所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物的制备方法，具体为：根据下列反应式，将式1和式2所示的原料混溶于有机溶剂中，然后在金属催化剂存在的
条件下经反应后制备得到式(Ⅰ)所示的衍生物：
[0019][0020]其中，R1、R2、R3、R4和Ar的取值同第一方面所述的R1、R2、R3、R4、Ar。
[0021]本专利技术制备吡唑β
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内酰胺类衍生物的方法，原料廉价易得，反应步骤少，操作简单安全，成本低，产生废物少，具有高原子经济性，高选择性，高收率的优势。
[0022]优选地，式1所示原料、式2所示原料和金属催化剂的反应摩尔比为(1.5～3.0):(1):(0.15～0.2)。
[0023]优选地，式2所示原料在有机溶剂中的浓度为(0.05～50.5)mol/L。
[0024]优选地，所述反应还加入了分子筛，所述分子筛的投料量为0～500mg/mmol。
[0025]优选地，所述反应的温度为室温，时间为5～8h。
[0026]优选地，所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、1,2二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯和乙酸乙酯。
[0027]优选地，所述金属催化剂包括但不限于AgOTf、Rh2(OAc)4、[Pd(C3H5)Cl]2、Cu(CH3CN)4PF6、AgSbF6、AgPF4。更优选地，所述金属催化剂为AgOTf。
[0028]本专利技术第三方面提供了第一方面所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物在制备抗结肠癌的药物或抑制结肠癌细胞增殖的药物中的应用。
[0029]本专利技术第四方面提供了第一方面所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物在制备抗乳腺癌的药物或抑制乳腺癌细胞增殖的药物中的应用。
[0030]本专利技术第五方面提供了第一方面所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物在制备抗非小细胞肺癌的药物或抑制非小细胞肺癌细胞增殖的药物中的应用。
[0031]本专利技术的吡唑β
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内酰胺类衍生物结构新颖，具有较好的抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞均具有较好的抑制作用，在抗肿瘤作用方面具有很大的应用价值，有望制备成抗肿瘤药物或抑制肿瘤细胞增殖的药物，尤其是抗人结肠癌、人乳腺癌和人非小细胞肺癌的药物。
[0032]优选地，所述结肠癌细胞为HCT116细胞，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物选自下列结构式中的至少一种：
[0033][0034]优选地，所述乳腺癌细胞为MCF
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7细胞，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物选自下列结构式中的至少一种：
[0035][0036][0037]优选地，所述非小细胞肺癌细胞为A549细胞，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物选自下列结构式中的至少一种：
[0038][0039]本专利技术第六方面提供了一种抗肿瘤药物，所述药物以第一方面所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物作为主要活性成分。
[0040]优选地，所述肿瘤包括但不限于结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。
[0041]优选地，所述肿瘤细胞包括但不限于人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞、人非小细胞肺癌细胞。
[0042]优选地，上述的抗肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。即上述的抗肿瘤药物以吡唑β
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内酰胺类衍生物作为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑β
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内酰胺类衍生物，其特征在于，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，所述R1选自苯、取代苯基、氢、C1
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C6烷基或环烷烃；R2选自苯、烷基、氢、卤素、甲氧基；R3选自C1
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C6烷基或环烷烃、苄基、酰基；R4选自1
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C6烷基或环烷烃、烷氧基、卤素；Ar选自苯、联苯、取代苯。2.根据权利要求1所述的一种吡唑β
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内酰胺类衍生物，其特征在于，所述吡唑β
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内酰胺类衍生物选自下列结构式中的至少一种：
3.权利要求1所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，根据下列反应式，将式1和式2所示的原料混溶于有机溶剂中，然后在金属催化剂存在的条件下经反应后制备得到式(Ⅰ)所示的衍生物：其中，R1、R2、R3、R4和Ar的取值同权利要求1。4.权利要求1或2所述的吡唑β
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内酰胺类衍生物在制备抗结肠癌的药物或抑制结肠癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱宇，石茂清，张恬源，牛歌鋆，张中辉，许爱民，郑日梅，胡文浩，赵文镜，
申请(专利权)人：清远中大创新药物研究中心，
类型：发明
国别省市：