用于靶向PD-L1的方法和组合物技术

本公开涉及可用作PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向PD
‑
L1的方法和组合物
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2020年8月17日提交的美国临时专利申请63/066,689和2021年6月14日提交的美国临时专利申请63/210,423。


[0003]本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本公开涉及可用作PD
‑
1、PD
‑
Ll或PD
‑
1/PD
‑
Ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了本文所述的化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗PD
‑
L1相关疾病的用途或方法，所述疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

技术介绍

[0004]在活化的CD4
+
和CD8
+
T细胞表面上表达的程序性细胞死亡1(PD
‑
1)免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。PD
‑
1与在多种细胞类型(包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞以及癌细胞)上表达的程序性死亡配体1(PD
‑
L1)的接合诱导T细胞耗竭，导致效应细胞因子产生(例如IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ)的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点(例如CTLA
‑
4、LAG
‑
3和BTLA)的上调或T细胞凋亡。许多类型的癌症表现出PD
‑
L1的高表达以逃避肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。PD
‑
1介导的免疫抑制也与一些病毒感染(诸如乙型肝炎)有关。持续需要PD
‑
1/PD
‑
L1疗法及其用于治疗疾病的改进。

技术实现思路

[0005]本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0006]本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可含有有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
[0008]本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
[0009]这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
[0010]肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌形式。HCC可由多种病状引起，诸如酒精消耗、肝硬化和引起肝炎的病毒感染，诸如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。与这些病状有关的炎症、纤维化和肝硬化可在受影响的肝细胞中诱导恶性肿瘤。HCC具有相对较差的预后，五年存活率为约30％，这取决于肿瘤的完全手术切除是否可能。
[0011]对于早期疾病，使用手术切除。然而，由于诊断困难，大多数HCC在后期被鉴定。在晚期诊断时，肿瘤是不可切除的，并且大多数患者被给予全身治疗。前线的当前护理标准是多激酶抑制剂(包括例如索拉非尼(sorafenib)和/或乐伐替尼(lenvatinib))。大多数患者是难治性的或从这些治疗复发，并且经历具有抗血管生成剂(包括，例如，瑞戈非尼(Regorafinib)、卡博替尼(Cabozantinib)和/或雷莫芦单抗(Ramicirumab))或免疫检查点抑制剂(包括，例如，纳武单抗(nivolumab)和/或帕博利珠单抗(pembrolizumab))的二线疗法。然而，大多数患者对第一疗法和第二疗法没有反应，并且临床益处较差，总体生存不超过一年。此外，缺乏生物标志物驱动的疗法。因此，需要开发用于治疗HCC和相关肝病的更耐受和有效的疗法。
[0012]HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。一部分复制包括形成共价闭合环状DNA(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
[0013]HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液
‑
血液接触、无保护的性交、共享针头、以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。而是，药物抑制病毒的复制。
[0014]丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有用于丁型肝炎的疗法或疫苗。
[0015]程序性细胞死亡1或程序性死亡1(PD
‑
1)是作为T细胞和其他免疫细胞上的表面标记发现的268个氨基酸长的I型跨膜蛋白。作为免疫检查点，PD
‑
1用于负调节免疫应答以预防自身免疫病症。PD
‑
1蛋白(NCBI登录号NP_005009.2)由分化簇279(CD279)基因(NCBI登录号NG_012110.1)或mRNA转录物(NCBI登录号NM_005018.3)表达。在一些优选的实施方案中，PD
‑
1是人PD
‑
1蛋白，并且CD279是染色体2上的人CD279转录物或基因。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，所述式(I)的化合，或其药学上可接受的盐具有以下结构：其中：X1为N或CH；环A选自由以下项组成的组：被R
2a1
取代的单环C5‑7环烷基；被R
2a2
取代的二环C6‑
12
环烷基；5至7元含氮单环杂环基，其中所述5至7元含氮单环杂环基的氮任选地被R
2a3
取代，其中所述5至7元含氮单环杂环基的碳任选地被R
2a4
或R
2a5
取代，并且其中当存在R
2a5
时，R
2a5
连接在与所述5至7元含氮单环杂环基的氮相邻的碳原子处；6至12元含氮二环杂环基，其中所述6至12元含氮二环杂环基的氮任选地被R
2a6
取代；被R
2a7
或R
2a8
取代的5至7元含氧单环杂环基，其中当存在R
2a8
时，R
2a8
连接在与所述5至7元含氧单环杂环基的氧相邻的碳原子处，并且所述5至7元含氧单环杂环基不包含任何环氮；并且其中环A任选地进一步被取代；B1选自由以下项组成的组：Y1和Y2独立地为N或
‑
CR8，其中R8选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、和
‑
C1‑4卤代烷
基；Y3独立地为N或CH；Z2为O或NH；R1、R
6a1
和R
6a2
独立地选自由以下项组成的组：
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
单环C3‑6环烷基、
‑
(C1‑4烷基)单环C3‑6环烷基、4至6元单环杂环、芳基(C1‑4烷基)和
‑
(C1‑4烷基)5元或6元单环杂芳基；其中所述
‑
C3‑6环烷基、所述4至6元单环杂环基、所述芳基(C1‑4烷基)和所述5元或6元单环杂芳基(C1‑4烷基)任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、CN、C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基和C1‑4烷氧基；R
2a1
、R
2a2
和R
2a7
独立地选自由以下项组成的组：氨基、
‑
N(R
m1
)R
n1
、
‑
(C3‑6单环环烷基)N(R
m2
)R
n2
、
‑
R
x1
和
‑
(C1‑4烷基)R
x1
，R
m1
和R
m2
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑
12
二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和
‑
R
x2
；其中所述单环杂芳基、所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基含有至少一个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下项组成的组：O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2和N；其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、羟基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
N(R
Z1
)C(＝O)R
Z3
、
–
N(R
Z1
)S(＝O)R
Z3
、
–
N(R
Z1
)C(＝O)N(R
Z2
)R
Z3
和
–
N(R
Z1
)S(＝O)N(R
Z2
)R
Z3
；其中所述C3‑6单环环烷基、所述C3‑6单环环烷基(C1‑4烷基)、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、所述8至11元稠合杂芳基、所述8至11元稠合杂环基和所述4至7元单环杂环基(CH2)任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
–
C1‑4烷基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
N(R
Z1
)C(＝O)R
Z3
、
–
N(R
Z1
)S(＝O)R
Z3
、
–
N(R
z1
)C(＝O)N(R
Z2
)R
Z3
和
–
N(R
Z1
)S(＝O)N(R
Z2
)R
Z3
；并且R
n1
和R
n2
为氢、
–
C1‑4烷基、
–
C1‑4卤代烷基或C3‑6单环环烷基(CH2)；R
2a3
和R
2a6
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑
12
二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和
‑
R
x2
；其中所述单环杂芳基和所述单环杂环基含有至少一个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下项组成的组：O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2和N；其中所述
‑
C1‑4烷基、所述
‑
C3‑6单环环烷基、所述
‑
C3‑6单环环烷基(C1‑4烷基)、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基和所述4至7元单环杂环基(CH2)任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
NHC(＝O)R
Z3
、
–
NHC(＝O)N(R
Z1
)R
Z3
和
–
N(R
Z1
)S(＝O)2N(R
Z2
)R
Z3
；R
2a4
选自由以下项组成的组：卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)OR
Z4
、
‑
OR
Z4
、
‑
N(R
m3
)R
n3
和
‑
C3‑7环烷基；其中所述
‑
C1‑4烷基和所述
‑
C3‑7环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、羟基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4卤代烷氧基、
‑
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
NHC(＝O)R
Z3
、
–
NHC(＝O)N(R
Z1
)R
Z3
和
–
N(R
Z1
)S(＝O)2N(R
Z2
)R
Z3
；其中R
m3
和R
n3
独立地选自由以下项组成
的组：氢、
–
C1‑4烷基和
–
C3‑6单环环烷基；并且R
Z4
选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基和
‑
C3‑6环烷基；R
2a5
和R
2a8
独立地选自由以下项组成的组：
‑
C1‑4烷基、
–
C(＝O)OR
Z5
、
–
C3‑6单环环烷基和
–
(C1‑4烷基)R
x1
；其中所述
–
C1‑4烷基和所述
–
C3‑6单环环烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
NHC(＝O)R
Z3
、
–
NHC(＝O)N(R
Z1
)R
Z3
和
–
N(R
Z1
)S(＝O)2N(R
Z2
)R
Z3
；并且其中R
Z5
为氢、
–
C1‑4烷基、
–
C1‑4卤代烷基和
–
C3‑6环烷基；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3e
、R
3f
和R
3g
独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；R
3d
和R
3h
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、
–
CH3、
–
CH2CH3、
–
CH2OH、
–
OCH3和
–
SCH3；R
4a1
、R
4a2
和R
4a3
独立地选自由以下项组成的组：氨基、
‑
NR
p1
R
q1
、
‑
(C3‑6单环环烷基)N(R
p2
)R
q2
、
‑
R
y1
和
‑
(C1‑4烷基)R
y1
；R
p1
和R
p2
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、C3‑6单环环烷基、C5‑
12
二环环烷基、5元或6元单环杂芳基、4至7元单环杂环基、8至11元稠合杂芳基、8至11元稠合杂环基和
‑
R
y2
；其中所述单环杂芳基、所述二环杂芳基、所述单环杂环基和所述二环杂环基含有至少一个杂原子，所述杂原子独立地选自由以下项组成的组：O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2和N；其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
‑
羟基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
W1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
W3
、
–
C(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
S(＝O)2R
W3
、
–
S(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
N(R
W1
)C(＝O)R
W3
、
–
N(R
W1
)S(＝O)R
W3
、
–
N(R
W1
)C(＝O)N(R
W2
)R
W3
和
–
N(R
W1
)S(＝O)N(R
W2
)R
W3
；其中所述C3‑6单环环烷基、所述C3‑6单环环烷基(C1‑4烷基)、所述5元或6元单环杂芳基、所述4至7元单环杂环基、所述8至11元稠合杂芳基、所述8至11元稠合杂环基和所述4至7元单环杂环基(CH2)任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
–
C1‑4烷基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
W1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
W3
、
–
C(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
S(＝O)2R
W3
、
–
S(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
N(R
W1
)C(＝O)R
W3
、
–
N(R
W1
)S(＝O)R
W3
和
–
N(R
W1
)C(＝O)N(R
W2
)R
W3
；并且R
p1
和R
q2
独立地为氢、
–
C1‑4烷基、
–
C1‑4卤代烷基或C3‑6单环环烷基(CH2)；R
x1
选自由以下项组成的组：
其中R
x1
任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
–
C1‑4烷基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
Z1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
Z3
、
–
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
、
–
S(＝O)2R
Z3
、
–
S(＝O)2N(R
Z1
)R
Z2
、
–
N(R
Z1
)C(＝O)R
Z3
、
–
N(R
Z1
)S(＝O)R
Z3
、
–
N(R
Z1
)C(＝O)N(R
Z1
)R
Z3
和
–
N(R
z1
)S(＝O)2N(R
Z2
)R
Z3
；R
x2
选自由以下项组成的组：
R
y1
选自由以下项组成的组：选自由以下项组成的组：
其中R
y1
任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：卤素、氰基、
–
C1‑4烷基、羟基、
–
C1‑4烷氧基、
–
C1‑4卤代烷基、
–
C1‑4卤代烷氧基、
–
C(＝O)OR
W1
、
–
C(＝O)NHS(＝O)2R
W3
、
–
C(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
S(＝O)2R
W3
、
–
S(＝O)N(R
W1
)R
W2
、
–
N(R
W1
)C(＝O)R
W3
、
–
N(R
W1
)S(＝O)R
W3
、
–
N(R
W1
)C(＝O)N(R
W2
)R
W3
和
–
N(R
W1
)S(＝O)N(R
W2
)R
W3
；R
y2
选自由以下项组成的组：R
5a1
和R
5b1
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
C1‑4卤代烷氧基；或者R
5a1
和R
5b1
与R
5a1
和R
5b1
所连接的原子一起形成单环
‑
C3‑6环烷基或4
‑
6单环杂环基，其中所述
‑
C3‑6环烷基或所述4
‑
6单环杂环基可任选地被进一步取代；R
5a2
和R
5b2
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
C1‑4卤代烷氧基；或者R
5a2
和R
5b2
与R
5a2
和R
5b2
所连接的原子一起形成单环
‑
C3‑6环烷基或4
‑
6单环杂环基，其中所述
‑
C3‑6环烷基或所述4
‑
6单环杂环基可任选地被进一步取代；R
5a3
和R
5b3
独立地选自由以下项组成的组：氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
C1‑4卤代烷氧基；或者R
5a3
和R
5b3
与R
5a3
和R
5b3
所连接的原子一起形成单环
‑
C3‑6环烷基或4
‑
6单环杂环基，其中所述
‑
C3‑6环烷基或所述4
‑
6单环杂环基可任选地被进一步取代；R
7a2
和R
7a3
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素、氰基、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
C1‑4卤代烷氧基；m1、m2、m3、n1、n2和n3独立地为1或2；m4和n4独立地为0、1或2；R
X3
选自氢、卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C(＝O)R
Z3
、
‑
C(＝O)OR
Z1
、
‑
S(＝O)2R
Z1
、
‑
C(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
和
‑
S(＝O)N(R
Z1
)R
Z2
；
R
Y3
选自氢、卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4卤代烷基、
‑
C(＝O)R
Z3
、
‑
C(＝O)OR
Z3
、
‑
S(＝O)2R
W3
、
‑
C(＝O)N(R
W1
)R
W2
和
‑
S(＝O)N(R
W1
)R
W2
；R
Z1
、R
Z2
、R
W1
和R
W2
独立地选自由以下项组成的组：氢、
–
C1‑4烷基、和
–
C1‑4卤代烷基；并且R
Z3
和R
W3
独立地选自由以下项组成的组：氢、
–
C1‑4烷基和
–
C1‑4卤代烷基。2.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴同飞，皮埃尔，
申请(专利权)人：安力高医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：