用于靶向PD-L1的方法和组合物技术

本公开涉及针对CD274的mRNA转录物的小干扰RNA(siRNA)分子，以引起人的程序性死亡

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向PD
‑
L1的方法和组合物


[0001]本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本专利技术涉及针对CD274的mRNA转录物的小干扰RNA(siRNA)分子，以引起人中程序性死亡
‑
配体1(PD
‑
L1)表达的下调。siRNA可由未修饰的核苷酸或表现出修饰的糖、核碱基、键或共价结合的靶向和/或亲脂性部分的修饰的核苷酸构成。本文还公开了siRNA的药物组合物和使用所述siRNA用于治疗PD
‑
L1相关疾病的用途或方法，所述疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

技术介绍

[0002]在活化的CD4
+
和CD8
+
T细胞表面上表达的程序性细胞死亡1(PD
‑
1)免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。PD
‑
1与在多种细胞类型(包括巨噬细胞，树突状细胞，肥大细胞以及非造血细胞)上表达的程序性死亡
‑
配体1(PD
‑
L1)的接合诱导T细胞耗竭，导致效应细胞因子产生(例如IL
‑
2、TNF
‑
α、IFN
‑
γ)的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点(例如CTLA
‑
4、LAG
‑
3和BTLA)的上调或T细胞凋亡。许多类型的癌症表现出PD
‑
L1的高表达以逃避肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。PD<br/>‑
1介导的免疫抑制也与一些病毒感染(诸如乙型肝炎)有关。持续需要PD
‑
1/PD
‑
L1疗法及其用于治疗疾病的改进。

技术实现思路

[0003]本文提供的实施方案涉及靶向CD274的小干扰RNA(siRNA)分子，其组合物以及其用于治疗、抑制、改善、预防或减缓与PD
‑
L1失调相关的疾病或病状的用途。
[0004]本文提供的一些实施方案涉及靶向人CD274 mRNA的小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，所述siRNA包含有义链和反义链。在一些实施方案中，所述反义链包含18至21个选自由未修饰的核苷酸和修饰的核苷组成的组的核苷酸。在一些实施方案中，每个修饰的核苷含有修饰的糖，含有修饰的核碱基或为脱碱基的，或者同时含有修饰的糖并且含有修饰的核碱基或为脱碱基的。在一些实施方案中，所述核苷之间的每个键是硫代磷酸酯、磷酸二酯、氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、甲基磷酸酯、甲基膦酸酯、硼烷磷酸酯或它们的任何组合。在一些实施方案中，所述siRNA与人CD274 mRNA片段至少85％互补。在一些实施方案中，所述siRNA包含与所述人CD274 mRNA片段的零个、一个或两个错配。在一些实施方案中，所述错配发生在位置1或9至m中的任一者或多者处，其中m是所述反义链中核苷酸的总数。在一些实施方案中，所述错配不发生在所述siRNA的种子区域处。在一些实施方案中，所述种子区域位于位置2
‑
8处。在一些实施方案中，所述siRNA具有如SEQ ID NO:2
‑
380中任一项所示出的序列。在一些实施方案中，所述siRNA具有18个核苷酸。在一些实施方案中，所述siRNA具有19个核苷酸。在一些实施方案中，所述siRNA具有20个核苷酸。在一些实施方案中，所述siRNA具有21个核苷酸。在一些实施方案中，所述siRNA包含2
‑
核苷酸突出端。在一些实施方案中，所述2
‑
核苷酸突出端与所述CD274 mRNA不互补。在一些实施方案中，所述修饰的糖选自由以下项组成的组：2'
‑
OMe、2'
‑
F、2'
‑
MOE、2'
‑
araF、2'
‑
OEt、2'
‑
O
‑
烷基、LNA、
scpBNA、AmNA、cEt、ENA和GNA。在一些实施方案中，所述反义链包含5'
‑
磷酸酯基团或5'
‑
磷酸酯模拟物。在一些实施方案中，所述5'
‑
磷酸酯模拟物为5'
‑
乙烯基膦酸酯。
[0005]在一些实施方案中，所述siRNA还包含靶向和/或亲脂性部分。在一些实施方案中，所述靶向部分在5'端、3'端或两者处与所述siRNA缀合。在一些实施方案中，所述靶向部分为脂肪酸、GalNAc、叶酸、胆固醇、生育酚或棕榈酸酯。在一些实施方案中，所述siRNA包含选自由以下项组成的组的碱基：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。
[0006]本文提供的一些实施方案涉及药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含有效量的本文所述的任何siRNA以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
[0007]本文提供的一些实施方案涉及如本文所述的任何siRNA或如本文所述的任何药物组合物，其用于治疗病症或疾病，诸如感染或癌症，诸如用于治疗乙型肝炎或用于治疗肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，所述siRNA与手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法组合使用。在一些实施方案中，所述siRNA包括针对PD
‑
L1的siRNA和针对乙型肝炎病毒(HBV)的siRNA或反义寡核苷酸(ASO)。
[0008]本文提供的一些实施方案涉及用于治疗受试者的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的任何siRNA或有效量的如本文所述的任何药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病或病症为感染或癌症，诸如乙型肝炎或肝细胞癌。在一些实施方案中，所述方法还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。
[0009]以下更详细地描述附加的实施方案。
附图说明
[0010]除了上述特征之外，通过以下附图和示例性实施方案的描述，另外的特征和变化将是显而易见的。应当理解，这些附图描绘了典型的实施方案，并且不旨在限制范围。
[0011]图1描绘了用本文提供的示例性修饰的siRNA序列处理后，siRNA处理的人肝细胞癌细胞(SNU
‑
387细胞)中剩余的PD
‑
L1 mRNA的分数。
[0012]图2描绘了用本文提供的示例性修饰的siRNA序列处理后72小时，小鼠肝中PD
‑
L1 RNA的相对基因表达。
具体实施方式
[0013]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式明确地并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
[0014]冠词“一(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种靶向人CD274 mRNA的小干扰RNA(siRNA)，所述小干扰RNA包含有义链和反义链，其中所述反义链包含18至21个选自由未修饰的核苷酸和修饰的核苷组成的组的核苷酸，其中每个修饰的核苷含有修饰的糖，含有修饰的核碱基或为脱碱基的，或者同时含有修饰的糖并且含有修饰的核碱基或为脱碱基的；其中所述核苷之间的每个键是硫代磷酸酯、磷酸二酯、氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、甲基磷酸酯、甲基膦酸酯、膦酰基乙酸酯、酰胺、硼烷磷酸酯或它们的任何组合；并且其中所述siRNA与人CD274 mRNA片段至少85％互补。2.根据权利要求1所述的siRNA，其中所述siRNA包含与所述人CD274 mRNA片段的零个、一个或两个错配。3.根据权利要求2所述的siRNA，其中所述错配发生在位置1或9至m中的任一者或多者处，其中m是所述反义链中核苷酸的总数。4.根据权利要求2至3中任一项所述的siRNA，其中所述错配不发生在所述siRNA的种子区域处。5.根据权利要求4所述的siRNA，其中所述种子区域位于位置2
‑
8处。6.根据权利要求1至5中任一项所述的siRNA，其中所述siRNA具有如SEQ ID NO:2
‑
380中任一项所示出的序列。7.根据权利要求1至6中任一项所述的siRNA，其中所述siRNA具有18个核苷酸。8.根据权利要求1至6中任一项所述的siRNA，其中所述siRNA具有19个核苷酸。9.根据权利要求1至6中任一项所述的siRNA，其中所述siRNA具有20个核苷酸。10.根据权利要求1至6中任一项所述的siRNA，其中所述siRNA具有21个核苷酸。11.根据权利要求1至10中任一项所述的siRNA，所述siRNA还包含2
‑
核苷酸突出端。12.根据权利要求11所述的siRNA，其中所述2
‑
核苷酸突出端与所述CD274 mRNA不互补。13.根据权利要求1至12中任一项所述的siRNA，其中所述修饰的糖选自由以下项组成的组：2'
‑
OMe、2'
‑
F、2'
‑
MOE、2'
‑
araF、2'
‑
araOH、2'
‑
OEt、2'
‑
O
‑
烷基、LNA、scpBNA、AmNA、cEt、ENA和...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱昂尼德，
申请(专利权)人：安力高医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：