EML4-ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物及应用制造技术

本发明专利技术公开了与EML4

【技术实现步骤摘要】
EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物及应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地，本专利技术涉及与EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物及其在预测EML4
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ALK融合阳性肺癌预后中的应用。

技术介绍

[0002]肺癌是我国发生率及死亡率均排首位的恶性肿瘤，其中80％以上的肺癌为非小细胞肺癌(Non
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small cell lung cancer,NSCLC)，在组织学上多为肺腺癌。在非小细胞肺癌中，表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)基因、间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因和c
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ros肉瘤致癌因子
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受体酪氨酸激酶(ROS proto
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oncogene 1
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receptor tyrosine kinase,ROS1)是最为常见的基因突变类型。
[0003]2007年，棘皮动物微管相关蛋白4(Echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4)
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ALK融合基因首次在NSCLC组织中被发现，为NSCLC的分子分型和治疗策略提供了新的思路。对于大多数EML4
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ALK融合基因阳性患者来说，克唑替尼、阿来替尼等ALK
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酪氨酸激酶抑制剂(ALK
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Tyrosine kinase inhibitors，ALK
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TKIs)均能够取得较好的治疗效果。然而，大量的临床数据和实验数据表明，经过ALK
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TKIs治疗后，大多数患者会在1～2年内出现获得性耐药，并最终导致预后不良。
[0004]目前，临床上EML4
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ALK阳性患者的预后推断主要根据TNM(Tumor node metastasis)分期和组织病理学分型。然而受限于个体差异性和肿瘤异质性，传统的临床指标和分期仅能粗略预估，并不能满足临床实践中个体化治疗的要求。加之，由于EML4
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ALK融合阳性患者病例较为稀缺，到目前为止仍未出现基于患者转录组学的精准临床预测模型。
[0005]综合考虑传统预测模型的局限和个体化治疗的要求，亟需发现准确预测EML4
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ALK融合阳性患者预后的新型标志物，并构建基于EML4
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ALK融合阳性患者转录组学的精准临床预测模型。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供用于EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后综合判断的生物标志物以及通过分子标志物预测肺癌预后的用途。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术基于药物处理后的组织异种移植模型(Patient
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derived xenografts,PDX)的高通量测序，发现差异表达基因，包括：IL1A、FGF7、OSMR、VCAN、CD14、IRAK3、TREM1、CSF3、CXCL6、L1RAP、IL6、CXCL2、TNF、CXCR4、APLN、NAMPT、PTGS2、CXCL1、SAA1、IL1B、SPP1、CSF1、CD274、SOCS3、CXCL3、CXCL5、AIM2。进一步，针对上述差异表达基因进行蛋白互作网络分析，差异表达基因存在相互作用关系，并筛得上述16个枢纽基因，IL1A、CXCL6、CSF3、CXCL2、TNF、CXCR4、SPP1、IL6、CXCL1、CD274、PTGS2、SOCS3、CSF1、CXCL5、CXCL3、IL1B。
[0009]通过整合TCGA数据库中EML4
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ALK融合阳性肺癌患者的转录组学特征和临床信息，结合Cox回归分析确定CXCL1、CXCL5和IL6的表达量与EML4
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ALK融合阳性肺癌的发生与预后
显著相关。
[0010]因此，本专利技术提供了一种用于预测EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物，所述生物标志物包括CXCL1、CXCL5和IL6。
[0011]所述生物标志物可以为基因，也可以为基因编码的蛋白质。
[0012]进一步的，所述生物标志物包含IL1A、CXCL6、CSF3、CXCL2、TNF、CXCR4、SPP1、IL6、CXCL1、CD274、PTGS2、SOCS3、CSF1、CXCL5、CXCL3、IL1B。
[0013]本专利技术还提供了检测上述生物标志物的试剂在制备诊断EML4
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ALK融合阳性肺癌或是预测EML4
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ALK融合阳性肺癌预后的试剂盒中的应用。
[0014]进一步的，所述生物标志物为CXCL1、CXCL5和IL6。
[0015]进一步的，所述试剂包括通过蛋白免疫技术、核酸杂交技术、核酸测序技术、染色定量技术、色谱技术、质谱技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂。
[0016]优选的，采用蛋白免疫技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂包括抗体，所述抗体对生物标志物具有特异性；
[0017]优选的，采用核酸杂交技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂包括探针，所述探针与生物标志物的序列互补；
[0018]优选的，采用核酸测序技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂包括引物，所述引物与生物标志物的序列结合；
[0019]优选的，采用染色定量技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂包括染料，所述染料对生物标志物具有特异性。
[0020]进一步的，所述试剂盒可以为但不限于：实时荧光定量PCR检测试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、免疫组化检测试剂盒、ELISA试剂盒；
[0021]所述试剂盒还包括用于诊断或预测EML4
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ALK融合阳性肺癌预后的说明书。
[0022]进一步的，所述样本包括但不限于：组织样本、体液样本。所述体液样本包括血液样本和尿液样本。
[0023]本专利技术还提供了一种用于EML4
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ALK融合阳性肺癌诊断或预后判断的系统/装置，包括：
[0024]获取单元，用于测量待测样本中上述生物标志物的含量；
[0025]处理单元，包括计算机可读的存储介质，存储有EML4
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ALK融合阳性肺癌预测模型算法，用于执行接收获取单元传输的数据，并输入预测模型中，得出相应的预测结果。
[0026]所述EML4
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ALK融合阳性肺癌预测模型的构建方法包括：
[0027]1)筛选与EML4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预测EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括CXCL1、CXCL5和IL6。2.如权利要求1所述的用于预测EML4
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ALK融合阳性肺癌患者预后相关的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包含IL1A、CXCL6、CSF3、CXCL2、TNF、CXCR4、SPP1、IL6、CXCL1、CD274、PTGS2、SOCS3、CSF1、CXCL5、CXCL3、IL1B。3.检测如权利要求1或2所述的生物标志物的试剂在制备诊断EML4
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ALK融合阳性肺癌或是预测EML4
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ALK融合阳性肺癌预后的试剂盒中的应用。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述生物标志物为CXCL1、CXCL5和IL6。5.根据权利要求3或4任一项所述的应用，其特征在于，所述试剂包括通过蛋白免疫技术、核酸杂交技术、核酸测序技术、染色定量技术、色谱技术、质谱技术检测样本中生物标志物的存在或定量的试剂。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述样本为组织样本或体液样本。7.一种用于EML4
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨波，何俏军，曾晨鸣，朱虹，葛孚晶，袁涛，
申请(专利权)人：浙江大学智能创新药物研究院，
类型：发明
国别省市：