病原体清除系统和方法技术方案

本实施例涉及病原体清除。本实施例的主题是用于预测病原体清除过程的性能的计算机实现的方法、计算机系统和计算机可读存储介质。计算机系统和计算机可读存储介质。计算机系统和计算机可读存储介质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】病原体清除系统和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年9月21日提交的美国临时专利申请No.63/080,856的权益，其公开内容通过引用其整体并入本文。

技术介绍

[0003]如今，大多数重组治疗性蛋白质是通过大规模发酵动物或人类衍生的宿主细胞来生产的，所述宿主细胞经遗传工程改造以表达感兴趣的基因。典型的宿主细胞包括幼仓鼠肾(BHK
‑
21)、中国仓鼠卵巢(CHO)、小鼠骨髓瘤(NS0)和一些潜在的人类细胞系，即HEK293。
[0004]从动物或人类细胞系中生产重组治疗性蛋白质会存在被病原体污染的风险。
[0005]宿主细胞可能含有内源性逆转录病毒样颗粒(ERVLP)编码序列(原病毒样)，这些序列固有地整合在它们的染色体中。ERVLP在细胞培养物中自发产生并引起病毒污染。
[0006]外来剂可以通过细胞基质、原材料和机械、环境、人员和过程相关因素引入生物过程或最终产品。
[0007]因此，通过制造过程有效清除病原体，如病毒去除和/或灭活，对于确保生物制品的病原体安全至关重要。
[0008]病原体清除通常通过专门的单元操作来实现，例如低pH灭活、病毒过滤、层析分离和/或其他技术。
[0009]制造过程清除病原体的能力和稳健性必须通过使用缩小模型的病毒清除研究来验证。病原体清除研究的验证应按照GLP(良好实验室规范)指南进行。通过使用代表比例和过程中间体的制造过程条件的缩小测试系统进行研究，测试物品人工加标模型病毒以评估病毒清除性能。缩小测试系统被开发和验证，以代表制造设施中使用的当前良好制造规范(cGMP)过程。从这些小规模研究中获得的病毒清除结果，通常表示为log
10
病毒减少值(LRV)，代表了cGMP制造设施中对应过程步骤的病毒清除能力。
[0010]因此，用于新的治疗性蛋白质生产的每个病原体清除步骤的过程开发需要投入大量的精力和资源用于过程表征研究的湿实验室实验。

技术实现思路

[0011]为了减少这种精力和资源，本实施例提供了基于过去的实验来预测(新的)病原体清除过程的性能的工具。
[0012]在第一方面，本实施例提供了一种计算机实现的方法，包括：
[0013]接收多个训练数据集
[0014]‑
其中多个训练数据集的每个训练数据集包括至少两个过程参数的值和至少一个病原体清除分数的值，过程参数的值表征病原体清除过程，并且病原体清除分数的值代表病原体清除过程的有效性和/或效率
[0015]基于多个训练数据集构建病原体清除模型
[0016]‑
其中病原体清除模型被配置为从表征病原体清除过程的过程参数值来为病原体
清除过程确定病原体清除分数的值；
[0017]接收评估数据集
[0018]‑
其中评估数据集包括至少两个过程参数的值，至少两个过程参数的值表征待评估的病原体清除过程；
[0019]将评估数据集输入病原体清除模型；
[0020]从病原体清除模型接收病原体清除分数的结果值作为输出；和
[0021]输出结果值和与其相关的一个或多个结果。
[0022]在第二方面，本实施例提供了一种计算机系统，包括：
[0023]接收单元
[0024]处理单元，以及
[0025]输出装置
[0026]其中接收单元被配置为接收评估数据集，其中评估数据集包括至少两个过程参数的值，至少两个过程参数的值表征待评估的病原体清除过程，
[0027]其中，处理单元还被配置为将评估数据集输入到病原体清除模型中，并且从病原体清除模型接收病原体清除分数的结果值作为输出，病原体清除分数的结果值代表待评估的病原体清除过程的有效性和/或效率，
[0028]其中病原体清除模型基于多个训练数据集被配置以预测病原体清除过程的过程参数和病原体清除分数之间的关系，其中过程参数表征病原体清除过程，并且病原体清除分数代表病原体清除过程的有效性和/或效率，
[0029]其中输出单元被配置为输出病原体清除分数的结果值以及与其相关的一个或多个结果。
[0030]在第三方面，本专利技术的实施例提供了一种非暂时性计算机可读存储介质，其包括处理器可执行指令，利用该处理器可执行指令来执行基于评估数据集确定病原体清除过程的病原体清除分数的结果值的操作，该操作包括：
[0031]接收评估数据集，其中评估数据集包括表征病原体清除过程的过程参数的至少两个值；
[0032]通过使用病原体清除模型从评估数据集确定病原体清除分数的值，其中病原体清除模型基于多个训练数据集被配置以预测病原体清除过程的过程参数和病原体清除分数之间的关系；和
[0033]输出结果值和/或与其相关的一个或多个结果。
附图说明
[0034]本文描述的附图仅用于说明选定的实施例，而不是所有可能的实现方式，并且不旨在限制本公开的范围。
[0035]图1是示例性纯化过程的示意图。
[0036]图2是从PCA分析获得的分数图的示例，其提供了在降维空间中进行的实验的概况。分数图中的每个数据点代表一个实验。分数图还有助于识别分组，如突出显示的区域所示(组1和组2)。
[0037]图3是贡献图的示例，其能够识别负责实验运行分组的过程参数。
[0038]图4是表示降维空间中分数向量和过程参数之间关系的负载图的示例。
[0039]图5是混淆矩阵的示例，从该混淆矩阵可以获得五种不同机器学习算法的准确性：(A)OPLS
‑
DA，(B)LR，(C)SVM，(D)DT，和(E)RF机器学习算法。
[0040]图6是示例性OPLS
‑
DA分类模型的负载图的示例。
[0041]图7是来自示例性随机森林分类模型的决策树的示例。
[0042]图8是确定满足关于病原体清除分数的某些标准的过程参数的方法的示意图表示。
[0043]图9显示了在表2中给出的参数界限下实现目标LRV的温度和pH范围的图示
[0044]图10显示了蛋白质层析OPLS回归模型的测量与模型预测的总LRV的比较。图中的每个数据点代表单个实验。
[0045]图11显示了蛋白
‑
A层析OPLS回归模型的测量蛋白质回收率与模型预测蛋白质回收率的比较。图中的每个数据点代表单个实验。
[0046]图12是适用于基于至少两个过程参数确定病原体清除过程的一个或多个病原体清除分数的本公开的示例性计算机系统的框图。
具体实施方式
[0047]下面将更具体地阐述实施例，而不区分实施例的主题(方法、计算机系统、存储介质)。相反，以下说明旨在类似地应用于实施例的所有主题，而不管它们出现在何种上下文中。
[0048]本实施例用于确定病原体清除过程的病原体清除分数。
[0049]从最广泛的意义上来说，病原体是任何能够导致疾病和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种计算机实现的方法，包括：(a)接收多个训练数据集，其中所述多个训练数据集的每个训练数据集包括至少两个过程参数的值和至少一个病原体清除分数的值，所述过程参数的值表征病原体清除过程，并且所述病原体清除分数的值代表所述病原体清除过程的有效性和效率；(b)基于所述多个训练数据集构建病原体清除模型，其中所述病原体清除模型被配置为从表征所述病原体清除过程的过程参数的值来为病原体清除过程确定病原体清除分数的值；(c)接收评估数据集，其中所述评估数据集包括至少两个过程参数的值，所述至少两个过程参数的值表征待评估的病原体清除过程，(d)将所述评估数据集输入所述病原体清除模型；和(e)从所述病原体清除模型接收病原体清除分数的结果值作为输出，输出所述结果值和与其相关的一个或多个结果。2.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中所述病原体清除过程是低pH病毒灭活过程。3.根据权利要求2所述的计算机实现的方法，其中所述病原体清除分数是在达到材料中病毒的预定义浓度水平所需的预定义时间段和灭活时间之后以对数减少值的形式表示的病毒减少能力。4.根据权利要求3所述的计算机实现的方法，其中所述过程参数是从由以下组成的组中选择的两个或多个参数：温度、pH值、孵育时间、初始病毒滴度、样品体积、病毒体积、加标比率、蛋白质类型和降低剂。5.根据权利要求1所述的计算机实现的方法，其中所述病原体清除过程是用于抗体纯化的亲和层析过程。6.根据权利要求5所述的计算机实现的方法，其中所述病原体清除分数是以对数减少值和回收的抗体量的形式表示的病毒减少能力。7.根据权利要求6所述的计算机实现的方法，其中过程参数是从由以下组成的组的每一个中选择的两个或多个参数：对于层析过程的设置：层析柱的床体积、负载容量、负载密度；对于平衡阶段：步骤体积、流速、电导率、pH；对于负载阶段：步骤体积、流速、电导率、加标稀释、蛋白质浓度、pH、容量；对于第一洗涤阶段：步骤体积、流速、电导率、pH；对于第二洗涤阶段：步骤体积、流速、电导率、pH；对于洗脱阶段：步骤体积、流速、洗脱液pH、电导率、蛋白质浓度；以及对于再生阶段：步骤体积、流速、电导率和pH。8.根据权利要求1所述的计算机实现...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：拜耳医药保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：