一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药及其制备方法与应用，其结构式为：或其中，R选自：H、叔丁氧羰基、3

【技术实现步骤摘要】
一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于核苷类药物
具体而言，本专利技术涉及一种吉西他滨前药、其制备方法以及体外抗肿瘤活性，包含所述吉西他滨前药在抗肿瘤领域的应用。本专利技术所述化合物及其药用组合物适用于治疗肺癌、胰腺癌等肿瘤疾病。

技术介绍

[0002]这里的陈述仅提供与本专利技术相关的
技术介绍
，而不必然地构成现有技术。
[0003]吉西他滨(2
′
，2
′‑
二氟
‑2′‑
脱氧胞苷，dFdC)是一种核苷类似物，其结构式如下所示，临床用于治疗包括胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等在内的多种癌症。
[0004][0005]吉西他滨通过核苷转运蛋白进入细胞，随后经脱氧胞苷激酶(dCK)磷酸化激活生成其5
′‑
单磷酸(dFdCMP)，dFdCMP随后被细胞内激酶磷酸化为二磷酸(dFdCDP)和三磷酸(dFdCTP)形式。dFdCTP竞争性掺入DNA链中，引起链终止，从而抑制DNA的合成；此外，dFdCDP和dFdCTP通过抑制核糖核酸还原酶降低dCTP生成量，最终引起细胞凋亡。吉西他滨在胞苷脱氨酶(CDA)作用下快速脱氨转化为失活的2
′
，2
′‑
二氟尿嘧啶(dFdU)。因此，对吉西他滨的氨基进行进一步修饰，对提高药物对肿瘤细胞的选择性、降低毒性、改善生物利用度具有重要意义。

技术实现思路

[0006]组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是参与组蛋白和非组蛋白的表观遗传调节的关键酶。在癌症生物学中已经充分证明HDACs表达的改变可能在肿瘤发展中发挥至关重要的作用。同时组织蛋白酶L(CTSL)在肿瘤进展和转移的多个阶段也起着关键作用，CTSL的上调也被认为是转移性癌症的一个标志。因此，基于多种肿瘤细胞中HDAC和CTSL表达量的增加，设计吉西他滨前药，前药传递到肿瘤细胞中并选择性的释放出吉西他滨从而发挥抗肿瘤效果。
[0007]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药及其制备方法与应用。该系列前药具有抗肿瘤活性。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药，其结构式为：
[0010][0011]其中，R选自：H、叔丁氧羰基、3
‑
吲哚乙基、1
‑
金刚烷甲基或辛基。
[0012]代表化合物具有以下结构，如表1所示。
[0013]表1
[0014][0015]第二方面，本专利技术提供所述HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线如下：
[0016][0017]在一些实施例中，将Boc
‑
Lys(Ac)
‑
OH、4
‑
甲基吗啡啉、1
‑
羟基苯并三唑和EDCI加入吉西他滨的DMF溶液中，得混合料液，氮气氛围中，50
‑
60℃搅拌反应15
‑
20h，萃取、洗涤并层析得到化合物C1和C6；
[0018]所述混合料液中，Boc
‑
Lys(Ac)
‑
OH的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；4
‑
甲基吗啡啉的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；1
‑
羟基苯并三唑的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；EDCI的浓度为0.6
‑
1.5mol/L。
[0019]DMF为N,N
‑
二甲基甲酰胺；EDCI为1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。
[0020]优选的，所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯。
[0021]优选的，所述洗涤为采用保护碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层。
[0022]优选的，将化合物C1溶于CF3COOH中，并加入二氯甲烷(DCM)稀释，C1的浓度为0.2
‑
0.5mol/L，CF3COOH的浓度为0.6
‑
1.2mol/L，15
‑
30℃搅拌1.5
‑
2.5h，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液至溶液呈中性，直接冻干，层析后得到化合物C2和C7。CF3COOH用于脱除BOC基团。经过试验发现，采用饱和碳酸氢钠水溶液作为中和剂，可以除去多余的酸，便于冻干，利于化合物C2和C7的稳定。
[0023]进一步优选的，将含有不同取代基的羧酸溶于DMF中，向其中加入4
‑
甲基吗啡啉、1
‑
羟基苯并三唑和EDCI，搅拌混匀后，向其中加入化合物C2，得到混合溶液，继续搅拌1.5
‑
2.5h；所述混合溶液中，含有不同取代基的羧酸的浓度为0.08
‑
0.15mol/L，4
‑
甲基吗啡啉的浓度为0.08
‑
0.15mol/L；1
‑
羟基苯并三唑的浓度为0.08
‑
0.15mol/L；EDCI的浓度为0.08
‑
0.15mol/L；C2的浓度为0.08
‑
0.15mol/L；
[0024]反应完毕后，萃取、洗涤、干燥、柱层析，得到化合物C3、C4、C5、C8、C9或C10。
[0025]更进一步优选的，所述含有不同取代基的羧酸为3
‑
吲哚乙酸、1
‑
金刚烷甲酸或辛酸。
[0026]第三方面，本专利技术提供所述HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0027]第四方面，本专利技术提供一种抗肿瘤药物组合物，其有效成分包括所述吉西他滨前药。
[0028]所称“药物组合物”中，所述第一方面吉西他滨前药应当是增效有效剂量的，根据所述药物组合物应用目的的不用，其药物剂量属于本领域技术人员可以常规确定的
技术实现思路
。另外，除第一方面所述吉西他滨前药之外，还可能包括其他具有抗肿瘤作用的成分。
[0029]上述本专利技术的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
[0030]本专利技术将上述化合物进行了抗肿瘤细胞增殖活性实验，实验结果表明，所述的多个化合物对HDAC和CTSL高表达株A549具有明显的抗肿瘤活性，对HDAC和CTSL低表达株Caco
‑
2普遍丧失抗肿瘤活性，显示出良好的选择性。
[0031]本专利技术的吉西他滨前药的制备工艺相比现有核苷酸类药物更加简短，适合工业放大生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
[0032]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本专利技术使用的所有技术和科学术语具有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药，其特征在于：其结构式为：其中，R选自：H、叔丁氧羰基、3
‑
吲哚乙基、1
‑
金刚烷甲基或辛基。2.权利要求1所述HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线，其特征在于：包括如下步骤：3.根据权利要求2所述的HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线，其特征在于：将Boc
‑
Lys(Ac)
‑
OH、4
‑
甲基吗啡啉、1
‑
羟基苯并三唑和EDCI加入吉西他滨的DMF溶液中，得混合料液，氮气氛围中，50
‑
60℃搅拌反应15
‑
20h，萃取、洗涤并层析得到化合物C1和C6；所述混合料液中，Boc
‑
Lys(Ac)
‑
OH的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；4
‑
甲基吗啡啉的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；1
‑
羟基苯并三唑的浓度为0.6
‑
1.5mol/L；EDCI的浓度为0.6
‑
1.5mol/L。4.根据权利要求3所述的HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线，其特征在于：所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯。5.根据权利要求3所述的HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线，其特征在于：所述洗涤为采用保护碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层。6.根据权利要求2所述的HDAC和CTSL双激活的吉西他滨前药的合成路线，其特征在于：将化合物C1溶于CF3COOH中，并加入二氯甲烷(DCM)稀释，C1的浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：王盟盟，夏雪奎，曲昆玉，张立新，刘超，赵佩佩，殷欣，孟艺伟，皮特，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：