D-泛酸钙的甲醇水合物晶体及D-泛酸钙的制备方法技术

本申请涉及一种D

【技术实现步骤摘要】
D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体及D
‑
泛酸钙的制备方法


[0001]本申请涉及医药化合物
，特别涉及到一种D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体及D
‑
泛酸钙的制备方法。

技术介绍

[0002]D
‑
泛酸钙，化学名称D
‑
N
‑
(2，4
‑
二羟基
‑
3，3
‑
二甲基丁酰基)
‑
β
‑
氨基丙酸钙，相对分子量：476.54，进入人体释放出钙元素和泛酸，而泛酸是辅酶A前体物质，进而转化为辅酶A而产生生理作用，参与碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢作用，是人体和动物维持正常生理机能不可缺少的微量物质，广泛用于泛酸缺乏症的预防和治疗、以及接触性皮炎、急慢性湿疹等的治疗。
[0003]D
‑
泛酸钙的生产常采用微生物酶发酵法，微生物酶发酵法首先得到的是含D
‑
泛酸钙的发酵液，其中含有大量不知名的杂质。EP1918383A1采用半连续发酵工艺，减少了泛酸相关代谢物的生成量，例如3
‑
(2
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑
丁酰氨基)
‑
丙酸。而传统的纯化方法得到的D
‑
泛酸钙晶体的纯度不高，且松密度较小，进而限制了D
‑
泛酸钙的后续应用。
[0004]由此，现有技术仍有待改进。

技术实现思路

[0005]基于此，本申请提供了一种D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体及D
‑
泛酸钙的制备方法，该D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法可以制得块状的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体，能提高制得的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的纯度，并提高其松密度。
[0006]本申请解决上述技术问题的技术方案如下：
[0007]本申请的一方面，提供一种D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0008]于40℃～45℃下，将所述D
‑
泛酸钙溶液和甲醇混合溶解，得到D
‑
泛酸钙的混合液；
[0009]将所述D
‑
泛酸钙的混合液进行第一次降温，以使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在0.5h内降至25℃～15℃，加入晶种后进行第一次保温处理，然后进行第二次降温处理，以使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在≥4h的时间内降至5℃～0℃，再进行第二次保温处理，得到D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体。
[0010]在其中一些实施例中，所述第二次降温处理步骤满足(a)～(b)中至少一个条件：
[0011](a)所述第二次降温处理时，使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在4h～8h内降至5℃～0℃；
[0012](b)所述第二次降温处理采用匀速降温处理。
[0013]在其中一些实施例中，所述D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方的保温步骤法满足(c)～(d)中至少一个条件：
[0014](c)所述第一次保温处理的时间为1h～4h；
[0015](d)所述第二次保温处理的时间为1h～4h。
[0016]在其中一些实施例中，所述D
‑
泛酸钙溶液的制备包括如下步骤：
[0017]以葡萄糖作为原料，通过大肠杆菌发酵制备得到含D
‑
泛酸铵的发酵液；
[0018]将含D
‑
泛酸铵的发酵液预处理后，得到D
‑
泛酸铵的预处理液，再将D
‑
泛酸铵的预处理液用氢氧化钙中和，得到D
‑
泛酸钙的预处理液；
[0019]将所述D
‑
泛酸钙的预处理液进行浓缩处理，得到D
‑
泛酸钙溶液。
[0020]在其中一些实施例中，所述预处理依次采用交换膜和离子交换树脂进行；
[0021]所述交换膜为陶瓷膜与有机高分子膜；及
[0022]所述离子交换树脂为阳离子交换树脂。
[0023]在其中一些实施例中，所述D
‑
泛酸钙的预处理液中D
‑
泛酸钙的折干纯度为60％～80％。
[0024]在其中一些实施例中，所述浓缩处理步骤满足(e)～(g)中至少一个条件：
[0025](e)所述浓缩处理的温度为30℃～50℃；
[0026](f)所述浓缩处理的压力为4000Pa～10000Pa；
[0027](g)所述D
‑
泛酸钙溶液中D
‑
泛酸钙的含量为45wt％～55wt％。
[0028]在其中一些实施例中，所述D
‑
泛酸钙溶液中的D
‑
泛酸钙与所述甲醇的质量体积比为1g：(5～9)mL。
[0029]在其中一些实施例中，所述晶种为D
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泛酸钙四甲醇类化合物，所述晶种的质量为所述D
‑
泛酸钙溶液中D
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泛酸钙含量的0.05％～1％。
[0030]本申请的另一方面，提供了一种D
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泛酸钙的制备方法，采用上述的D
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泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法制得的D
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泛酸钙的甲醇水合物晶体；采用所述D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体制备D
‑
泛酸钙。
[0031]与传统技术相比较，本申请的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法具有如下有益效果：
[0032]上述D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法中，将D
‑
泛酸钙溶液在甲醇中进行重结晶，通过控制降温过程历经特定的两次降温处理，随温度的降低，D
‑
泛酸钙的溶解度降低，溶液中的D
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泛酸钙过饱和，容易结晶析出，且在晶种引发下，诱导晶核形成晶体，并控制每次降温处理的时间及温度，以控制其降温速率，从而得到非吸湿性的块状D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体，其松密度较高且纯度高，有利于后续应用。
附图说明
[0033]图1为实施例1中的D
‑
泛酸钙四甲醇一水化合物晶体的显微图；
[0034]图2为实施例1中的D
‑
泛酸钙溶液的液相检测图；
[0035]图3为实施例1中的D
‑
泛酸钙溶液中杂质Y的质谱图谱。
具体实施方式
[0036]以下结合具体实施例对本申请的的方法作进一步详细的说明。本申请可以以许多不同的形式来实现，并不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：于40℃～45℃下，将D
‑
泛酸钙溶液和甲醇混合溶解，得到D
‑
泛酸钙的混合液；将所述D
‑
泛酸钙的混合液进行第一次降温，以使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在0.5h内降至25℃～15℃，加入晶种后进行第一次保温处理，然后进行第二次降温处理，以使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在≥4h的时间内降至5℃～0℃，再进行第二次保温处理，得到D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体。2.如权利要求1所述的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述第二次降温处理步骤满足(a)～(b)中至少一个条件：(a)所述第二次降温处理时，使所述D
‑
泛酸钙的混合液的温度在4h～8h内降至5℃～0℃；(b)所述第二次降温处理采用匀速降温处理。3.如权利要求1～2任一项所述的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法的保温步骤满足(c)～(d)中至少一个条件：(c)所述第一次保温处理的时间为1h～4h；(d)所述第二次保温处理的时间为1h～4h。4.如权利要求1～2任一项所述的D
‑
泛酸钙的甲醇水合物晶体的制备方法，其特征在于，所述D
‑
泛酸钙溶液的制备包括如下步骤：以葡萄糖作为原料，通过大肠杆菌发酵制备得到含D
‑
泛酸铵的发酵液；将含D
‑
泛酸铵的发酵液预处理后，得到D
‑
泛酸铵的预处理液，再将D
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泛酸铵的预处理液用氢氧化钙中和，得到D
‑
泛酸钙的预处理液；将所述D
‑
泛酸钙...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵德胜，孙本晶，何琦阳，王拥军，池相宇，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：