pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物领域，公开了一种pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术公开的亚胺咔啉喹啉鎓化合物具有以下结构：该亚胺咔啉喹啉鎓化合物可在肿瘤酸性微环境下，诱导亚胺键断裂，释放出β

【技术实现步骤摘要】
pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物领域，涉及一种pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年来，越来越多的研究表明，肿瘤的发生，生长和转移与肿瘤的微环境有关。肿瘤微环境是指在肿瘤的生长过程中，由于肿瘤细胞与细胞外间质及各种细胞和分子相互作用形成的利于肿瘤生长的特殊环境。
[0003]与正常组织相比，肿瘤微环境具有明显的酸性特征。癌细胞中糖酵解失调导致肿瘤组织中乳酸水平高，从而导致酸性pH值。pH的检测方法较多，如传统的玻璃电极法，弱碱弱酸分步法，核磁共振法和原子吸收法等等，但它们大都灵敏度较差，选择性不高，操作复杂，均无法用于肿瘤的实时诊断中。近年来，由于荧光光谱法的高灵敏度和低成本的特性，越来越受到人们的关注。荧光分子成像是依赖于特异性的荧光分子探针标记特定的分子或细胞，从而在外在光源的激发下产生相应的荧光，其空间分辨率可高达毫米级。此外，荧光成像技术还具有高效、灵敏、实惠、无电离辐射等优势，可用于在分子、细胞和组织水平上研究肿瘤内发生的系列生理病理学变化，为临床实践中对肿瘤的早期诊断提供了有效的手段。
[0004]β
‑
咔啉化合物是一大类天然存在的吲哚生物碱，其结构类似于咔唑的吡啶并吲哚的平面三环架构骨架，具有一定的荧光特性，可用来研究开发荧光探针。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物及其制备方法与应用，亚胺咔啉喹啉鎓化合物可在肿瘤酸性微环境下，诱导亚胺键断裂，释放出β
‑
咔啉喹啉鎓荧光化合物，发出荧光，实现对肿瘤的定位和成像，可应用于pH响应型荧光探针，可应用于肿瘤微环境选择性荧光成像试剂或肿瘤诊断试剂的制备。
[0006]本专利技术提供了一类pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐，所述亚胺咔啉喹啉鎓化合物的结构如下式所示：
[0007][0008]其中，R为H、OH和OMe中的一种。
[0009]进一步的，所述亚胺咔啉喹啉鎓化合物具有通式I1或通式I2所示结构：
[0010]I1：
[0011]I2：
[0012]本专利技术还提供了一种亚胺咔啉喹啉鎓化合物的制备方法，所述制备方法具体为：将((E)
‑4‑
(2
‑
(6
‑
氨基
‑9‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
基)乙烯基)
‑1‑
甲基喹啉
‑1‑
碘盐(1)和2
‑
R
‑
苯甲醛(2)溶于含有适量HAc的无水甲醇中，回流2～5h，减压浓缩，柱层析分离，获得亚胺咔啉喹啉鎓化合物I；
[0013]所述制备方法的合成路线如下所示：
[0014][0015]其中，R为H、OH和OMe中的一种。
[0016]本专利技术还提供了一种pH响应型荧光探针，所述pH响应型荧光探针为上述的亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐，所述pH响应型荧光探针为荧光强度随着酸性pH值降低而增加的荧光探针。
[0017]本专利技术还提供了上述的亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐在制备用于肿瘤微环境或肿瘤转移部位选择性荧光成像试剂中的应用。
[0018]进一步的，上述的应用中，肿瘤微环境选择性荧光成像试剂为通过单光子和/或双光子激发实现肿瘤微环境的选择性荧光成像的试剂。
[0019]本专利技术还提供了上述的亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐在肿瘤诊断试剂中的应用。
[0020]进一步的，上述的应用中，所述肿瘤为结肠癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中的一种。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有的优势：
[0022]本专利技术公开了一类季铵盐形式的β
‑
咔啉喹啉鎓，不同于以往的季铵盐型喹啉鎓盐类化合物(在激发光下一直亮着，无“开
‑
关”模式荧光、无肿瘤选择性荧光成像)，本专利技术在
β
‑
咔啉喹啉鎓6位引入pH敏感芳基亚胺片段，形成亚胺咔啉喹啉鎓化合物；本专利技术化合物随着pH值的降低，荧光强度也不断增加，可产生pH敏感的荧光，实现“开
‑
关”模式荧光；可以在肿瘤组织酸性微环境下激活，利用ICT原理，通过单光子和/或双光子激发，选择性地在肿瘤部位快速产生酸性pH激活的荧光，具有较高的肿瘤组织荧光成像选择性和较低的背景荧光干扰，能够对肿瘤进行精确诊断，以指导肿瘤手术和/或药物治疗。
附图说明
[0023]图1是本专利技术实施例1制备得到的化合物I1在不同pH的紫外吸收光谱图；
[0024]图2是本专利技术实施例1制备得到的化合物I1在不同pH的荧光光谱图；
[0025]图3是本专利技术实施例2制备得到的化合物I2在不同pH的荧光光谱图；
[0026]图4是本专利技术实施例1中化合物I1在pH 4.0下的双光子吸收截面图；
[0027]图5是本专利技术实施例1中化合物I1对肿瘤细胞HT29的荧光成像图；
[0028]图6是本专利技术实施例1中化合物I1对正常肠上皮细胞CCD841的荧光成像图；
[0029]图7是本专利技术实施例2中化合物I2对肿瘤细胞Mcf
‑
7的荧光成像图；
[0030]图8是本专利技术实施例2中化合物I2对肿瘤细胞A549的荧光成像图；
[0031]图9是本专利技术实施例2中化合物I2对正常细胞HFL
‑
1的荧光成像图。
具体实施方式
[0032]为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0033]实施例1：4
‑
((E)
‑2‑
(6
‑
(((E)
‑2‑
羟基亚苄基)氨基)
‑
1,9
‑
二甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
基)乙烯基)
‑1‑
甲基喹啉
‑1‑
碘盐(I1)的制备
[0034]将(E)
‑4‑
(2
‑
(6
‑
氨基
‑
1,9
‑
二甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
基)乙烯基)
‑1‑
甲基喹啉
‑1‑
碘盐(445.59mg,1.0mmol)和2
‑
羟基苯甲醛(122.12mg，1.0mmol)溶于无水甲醇(10ml)，加入1
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类pH响应型亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述亚胺咔啉喹啉鎓化合物的结构如下式所示：其中，R为H、OH和OMe中的一种。2.根据权利要求1所述的亚胺咔啉喹啉鎓化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述亚胺咔啉喹啉鎓化合物具有通式I1或通式I2所示结构：I1：I2：3.一种亚胺咔啉喹啉鎓化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：将((E)
‑4‑
(2
‑
(6
‑
氨基
‑9‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
基)乙烯基)
‑1‑
甲基喹啉
‑1‑
碘盐(1)和2
‑
R
‑
苯甲醛(2)溶于含有适...

【专利技术属性】
技术研发人员：王怡晨，凌勇，张罂丹，潘睿，孙甜甜，郑宏威，王思佳，王德智，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：