一类作为KRASG12D突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一类作为KRAS G12D突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物，具体地，本发明专利技术提供了一类结构式如通式(I)所示的吡啶并嘧啶类衍生物，及其药学上可接受的盐，其对KRAS G12D突变体具有抑制活性。本发明专利技术还提供了此类衍生物的制备方法，其药物组合物、成盐复合物、以及作为KRAS G12D突变抑制剂在治疗不同种类肿瘤中的医学用途。的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
一类作为KRAS G12D突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物


[0001]本申请涉及一类吡啶并嘧啶类衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物或其盐以及作为KRAS G12D抑制剂在治疗不同肿瘤中的医学用途。

技术介绍

[0002]RAS是首个被发现的人类肿瘤基因(Oncogene)，是肿瘤中最常见的突变基因之一，在约30％的肿瘤中均携带有RAS突变，如果结合RAS的调控因子和信号通路的上下游突变，则几乎覆盖所有肿瘤。KRAS基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogenehomolog)是RAS基因家族中的重要成员。KRAS基因编码的蛋白是GDP/GTP结合蛋白，是一种小GTPase酶，它属于超蛋白家族。KRAS蛋白有188个氨基酸，其分子量为 21.6KD，其定位于细胞膜内侧，通过法尼酰基(Farnesyl)的修饰基因连接到细胞膜上。KRAS与GTP结合呈激活状态(KRAS
‑
GTP)，与GDP结合呈关闭状态(或非活状态)(KRAS
‑
GDP)，随后，GTP酶激活蛋白(GAP)可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)或式(I
‑
a)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1选自下组：氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氰基烷基、C1‑
C6羟烷基、烯丙基、
‑
C(＝O)H、
‑
CO2R5、
‑
C(＝O)R6、
‑
SO2R7、
‑
CO2N(R5)2、芳基、杂芳基、CONH2、CONRaRb或CONHRc；其中Ra、Rb、Rc分别选自：C1‑
C6烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；Q为键、S、O或NR5；R2选自下组：氢、氘、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6氘代烷基、C2‑
C6烯基；R3是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代；R4是氢、
‑
N(R5)2、杂环基、C1‑
C6烷基、
‑
M
‑
杂环基、
‑
M
‑
芳基、
‑
M
‑
杂芳基、
‑
M
‑
环烷基、
‑
MN(R5)2、
‑
M
‑
NHC(＝NH)NH2、
‑
MC(＝O)N(R5)2、
‑
M
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
M
‑
OR5、
‑
M
‑
(CH2OR5)(CH2)
n
OR5、
‑
M
‑
NR5C(O)
‑
芳基、
‑
M
‑
COOH或
‑
MC(＝O)O(C1‑
C6烷基)，其中，各个杂环基、芳基、环烷基或杂芳基部分可以任选地被一个或多个R6取代，并且其中
‑
M
‑
芳基和
‑
M
‑
杂芳基的芳基或杂芳基还可以任选地被一个或多个R7取代；每个M各自独立地为化学键，C1‑
C6亚烷基，或者C2‑
C6亚烯基；其中，所述的M可以任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、胺基、C1‑
C4羟烷基或杂芳基；每个R5各自独立地为氢、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；或R4和R5及其相连接的N原子共同构成4
‑
7元的饱和氮杂环；其中，所述的4
‑
7元饱和氮杂环可以任选地被一个或多个R6取代；每个R6各自独立地是卤素、羟基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、氰基、杂环基、
‑
L
‑
苯基、
‑
L
‑
苯基SO2F、
‑
C(＝O)NH2、
‑
NHC(＝O)苯基、
‑
NHC(＝O)苯基SO2F、杂芳基、芳基C1‑
C6烷基
‑
、叔丁基二甲基甲硅烷氧基CH2‑
、
‑
N(R5)2、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基
‑
、(C1‑
C6烷基)C(＝O)、氧代、(C1‑
C6卤代烷基)C(＝O)
‑
、
‑
SO2F、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷氧基、
‑
CH2OC(＝O)N(R5)2、
‑
CH2NHC(＝O)OC1‑
C6烷基，
‑
CH2NHC(＝O)N(R5)2，
‑
CH2NHC(＝O)C1‑
C6烷基，
‑
CH2(杂芳基)、
‑
CH2杂环基，
‑
CH2NHSO2C1‑
C6烷基，
‑
CH2OC(＝O)杂环基，
‑
OC(＝O)N(R5)2，
‑
OC(＝O)NH(C1‑
C6烷基)O(C1‑
C6烷基)，
‑
OC(＝O)NH(C1‑
C6烷基)O(C1‑
C6烷基)苯基(C1‑
C6烷基)N(CH3)2，
‑
OC(＝O)NH(C1‑
C6烷基)O(C1‑
C6烷基)O(C1‑
C6烷基)烷基)苯基或
‑
OC(＝O)杂环基；其中，
‑
NHC(＝O)苯基或
‑
OC(＝O)NH(C1‑
C6烷基)O(C1‑
C6烷基)苯基的苯基任选地被
‑
C(＝O)H或OH取代，且
‑
CH2杂环基中的杂环基任选地被氧代取代；
其中，L为化学键或O；各个R7各自独立地选自下组：卤素、羟基、HC(＝O)
‑
、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4羟烷基或
‑
N(R5)2；每个R8独立地为卤素、氰基、羟基、C1‑
C4烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、C2‑
C4羟基炔基、C1‑
C6氰基烷基、三唑基、C1‑
C6卤代烷基，
‑
O
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏国平，林毅晖，丁长根，王卫红，龚兆龙，
申请(专利权)人：思路迪生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：