用于固定床生物反应器的生物量测量系统和相关方法技术方案

一种生物反应器包括用于培养细胞的固定床以及用于感测固定床中的细胞密度的传感器系统。传感器可以选自包括以下各项的组：(a)用于测量跨固定床的至少一部分的阻抗的传感器；(b)用于检测与固定床相关联的液体的流速的流量计；(c)用于测量流经固定床的液体流中的压差的传感器；(d)用于检测来自光源的光的监视器，比如光传感器或显微镜，光源用于将光投射在固定床上或固定床中，其中检测或测量的特性指示固定床中的细胞密度；(e)固定床内的用于对指示固定床中的细胞密度的化学物质进行检测的化学传感器。还公开了相关的传感器布置、系统和方法。系统和方法。系统和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于固定床生物反应器的生物量测量系统和相关方法
[0001]本申请要求于2020年8月21日提交的序列号为63/068,669的美国临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用并入本文。


[0002]本文件总体上涉及细胞培养技术，并且更具体地涉及一种用于固定床生物反应器的生物量测量系统和相关方法。

技术介绍

[0003]某些细胞培养装置，比如生物反应器，使用固定床来生长被截留在其中的悬浮细胞，或用于生长附着并生长在其上的粘附细胞。这些生物反应器存在用户无法估计或测量固定床内的细胞生物量的固有缺陷。为了进行精确的细胞密度分析，用户通常从培养过程中细胞在其中生长的固定床中取样以用于分析目的(例如，进行细胞相关的测量，比如与生存力和密度相关的测量)。目前，从固定床获取这样的过程中样本的唯一方法是移除床的一部分或样本，比如通过用工具，比如镊子到达生物反应器内部，以手动提取床的一片或一部分。这种操作需要小心灵巧，并且总是引起不希望的流体扰动，这有破坏细胞培养环境的风险。
[0004]此外，由于生物反应器在这样的提取过程中将处于开口阶段，因此为了保持必要的无菌条件，生物反应器通常将位于比如层流柜或生物安全柜的密封单元内，其中操作者的移动自由受到限制。虽然小型生物反应器可以放置在这样的密封单元中，但大型生产规模的型式不能容易地放置在这样的柜中以实现这一结果。此外，在整个操作过程中必须保持无菌，这意味着采集样本的操作者必须遵循精确的无菌操作程序。当必须引入提取工具时，这是具有挑战性的。
[0005]已经提出了用于评估固定床生物反应器内的细胞密度的生物量传感器。然而，这些传感器缺乏足够强大的技术，并且不允许对细胞进行实际的直接检查。此外，一次性(一次性使用)生物反应器在今天的实验室和制造设施中更容易使用。这样的一次性生物反应器由塑料制成，与传统生物反应器中使用的玻璃或不锈钢相比，塑料是柔性的。这种柔性性质允许这样的一次性生物反应器的塑料壁和/或盖子比如例如当生物反应器内发生压力变化时移动。这样的生物量传感器可能被证明是不精确的，因为它们可能在感测期间随壁和/或盖子移动，从而移动它们在固定床内的位置。因此，当前的采样器、传感器和方法不能提供用于开发用于固定床生物反应器的可靠细胞培养方法的准确及时的工具。
[0006]因此，识别到需要一种评估细胞生长的方式，比如通过以可靠、可重复/可再现和精确的方式测量固定床中的细胞密度，同时保持无菌条件，以便免受污染(生物反应器内部以及外部)并避免对固定床细胞培养环境造成有害破坏。

技术实现思路

[0007]根据本公开的第一方面，提供了一种用于培养细胞的设备。该设备包括生物反应
器，生物反应器包括用于培养细胞的固定床。该设备还包括用于感测固定床的至少一部分的细胞密度的传感器系统。传感器系统可以是以下中的一者或多者：(a)用于测量跨固定床的至少一部分的阻抗的传感器；(b)用于检测与固定床相关联的液体的流速的流量计；(c)用于测量流经固定床的液体流中的压差的传感器；(d)用于检测来自光源的光的监视器，比如光传感器或显微镜，光源将光投射在固定床上或固定床内；或者(e)用于对指示固定床中的细胞密度的化学物质进行检测的化学传感器。
[0008]在一个实施例中，传感器系统包括用于测量跨固定床的至少一部分的阻抗的传感器。阻抗传感器包括一对电极，传感器包括一对电极，该一对电极布置成固定床的该部分位于它们之间。
[0009]在一个实施例中，传感器系统包括用于检测与固定床相关联的液体的流速的流量计。流量计可以位于固定床内。
[0010]在一个实施例中，传感器系统包括用于测量流经固定床的液体流中的压差的传感器。压差传感器包括邻近固定床的入口定位的第一压力传感器和邻近固定床的出口定位的第二压力传感器。
[0011]在一个实施例中，传感器系统包括用于检测来自光源的光的监视器，比如光传感器或显微镜，光源用于将光投射在固定床上或固定床中。光源可以包括在固定床内延伸的光纤。
[0012]在一个实施例中，传感器系统包括固定床内的用于对指示固定床中的细胞密度的化学物质进行检测的化学传感器。
[0013]根据本公开的另一方面，一种用于培养细胞的设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床；以及用于测量跨固定床的至少一部分的阻抗的传感器。传感器可以包括一对电极，固定床的该部分位于该一对电极之间。
[0014]根据本公开的另一方面，一种用于培养细胞的设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床；以及用于检测流经固定床的液体的流速的流量计。流量计可以位于固定床内。
[0015]根据本公开的另一方面，提供了一种用于培养细胞的设备。设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床；以及用于感测流经固定床的液体流中的压差的传感器。该传感器可以包括邻近固定床的入口定位的第一压力传感器和邻近固定床的出口定位的第二压力传感器。
[0016]根据本公开的另一方面，一种用于培养细胞的设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床；以及用于监测来自光源的光的监视器，光源用于将光投射到固定床上或固定床中。光源包括用于在固定床内投射光的LED和/或位于固定床内的光纤。监视器可以包括显微镜或光传感器。在一个特定的变体中，光源包括紫外线(UV)灯，并且监视器包括荧光检测器。
[0017]根据本公开的另一方面，一种用于培养细胞的设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床；以及固定床内的化学传感器，该化学传感器用于对指示固定床中的细胞密度进行检测的化学物质。
[0018]在前述实施例中的任一实施例中，固定床可以包括细胞生长基质组件，该细胞生长基质组件具有一个或多个细胞固定层和一个或多个间隔层，细胞固定层具有允许细胞粘
附和生长的表面，间隔层包邻近所述细胞固定层的产生弯曲路径的结构，允许细胞和培养基沿着一个或多个细胞固定层以及一个或多个间隔层的表面但在弯曲路径中通过，其中细胞将有效地行进到一个或多个细胞固定层中并在其中的一定深度处粘附。生物反应器可以包括环形壳体，环形壳体包括用于接收固定床的腔室。固定床可以包括多个编织层。固定床可以包括竖直堆叠的多个编织层，并且布置成使得液体流处于横向方向上。固定床可以包括整体基质，比如通过3
‑
D(三维)打印形成的基质。
[0019]根据本公开的另一方面，一种用于培养细胞的设备包括：生物反应器，该生物反应器包括用于培养细胞的固定床，以及与固定床的一部分相关联的生物量传感器。该部分可以位于与固定床共用的腔室中。该部分可以包括固定床的代表性部分并且位于生物反应器的腔室中，生物反应器的腔室不同于包括固定床的腔室。生物量传感器包括由生物反应器的盖子支撑的探针。
[0020]固定床的该部分可以包括位于生物反应器外部的离散件。具体地，离散件可以位于生物反应器外部的腔室中，生物反应器外部的腔室与用于将液体从生物反应器传输到该腔室并将液体从该腔室本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；传感器系统，用于感测所述固定床的至少一部分的细胞密度，所述传感器系统选自包括以下各项的组：(a)用于测量跨所述固定床的至少一部分的阻抗的传感器；(b)用于检测与所述固定床相关联的液体的流速的流量计；(c)用于测量流经所述固定床的液体流中的压差的传感器；(d)用于检测来自光源的光的监视器，比如光传感器或显微镜，所述光源用于将光投射在所述固定床上或所述固定床中；或者(e)用于对指示所述固定床中的所述细胞密度的化学物质进行检测的化学传感器。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器系统包括所述用于测量跨所述固定床的至少一部分的阻抗的传感器。3.根据权利要求2所述的设备，其中该传感器包括一对电极，所述一对电极布置成所述固定床的所述部分位于所述一对电极之间。4.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器系统包括用于检测与所述固定床相关联的液体的流速的所述流量计。5.根据权利要求4所述的设备，其中所述流量计位于所述固定床内。6.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器系统包括所述用于测量流经所述固定床的液体流中的压差的传感器。7.根据权利要求6所述的设备，其中该传感器包括邻近所述固定床的入口的第一压力传感器和邻近所述固定床的出口的第二压力传感器。8.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器系统包括用于检测来自光源的光的所述监视器，比如光传感器或显微镜，所述光源用于将光投射在所述固定床上或所述固定床中。9.根据权利要求8所述的设备，其中所述光源包括在所述固定床内延伸的光纤。10.根据权利要求1所述的设备，其中所述传感器系统包括所述固定床内的用于对指示所述固定床中的所述细胞密度的化学物质进行检测的所述化学传感器。11.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；和用于测量跨所述固定床的至少一部分的阻抗的传感器。12.根据权利要求11所述的设备，其中所述传感器包括一对电极，所述固定床的所述部分位于所述一对电极之间。13.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；和用于检测流经所述固定床的液体的流速的流量计。14.根据权利要求13所述的设备，其中所述流量计位于所述固定床内。15.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；和用于感测流经所述固定床的液体流中的压差的传感器。
16.根据权利要求15所述的设备，其中所述传感器包括邻近所述固定床的入口定位的第一压力传感器和邻近所述固定床的出口定位的第二压力传感器。17.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；和用于监视来自光源的光的监视器，所述光源用于将光投射在所述固定床上或所述固定床中。18.根据权利要求17所述的设备，其中所述光源包括用于在所述固定床内投射光的LED。19.根据权利要求17所述的设备，其中所述光源包括位于所述固定床内的光纤。20.根据权利要求17所述的设备，其中所述监视器包括显微镜。21.根据权利要求17所述的设备，其中所述监视器包括光传感器。22.根据权利要求17所述的设备，其中所述光源包括紫外线灯，并且所述监视器包括荧光检测器。23.一种用于培养细胞的设备，包括：生物反应器，包括用于培养细胞的固定床；和所述固定床内的用于对指示所述固定床中的细胞密度的化学物质进行检测的化学传感器。24.根据权利要求1至23中任一项所述的设备，其中所述固定床包括细胞生长基质组件，所述细胞生长基质组件具有一个或多个细胞固定层和一个或多个间隔层，所述细胞固定层具有允许细胞粘附和生长的表面，所述间隔层包含邻近所述细...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：尤尼沃尔塞尔斯技术股份公司，
类型：发明
国别省市：