双特异性CD123xCD3双抗体用于治疗血液系统恶性肿瘤的用途技术方案

本发明专利技术涉及治疗血液系统恶性肿瘤比如急性骨髓样白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)，包括对化疗剂和/或去甲基化剂难治性的血液系统恶性肿瘤的方法。方法涉及以有效刺激杀伤所述患者中所述血液系统恶性肿瘤的细胞的量向患者施用CD123xCD3双特异性结合分子。本发明专利技术尤其针对这种方法的实施方式，其中来自在这种施用之前的患者的细胞样品证明一种或多种靶基因的表达相对于这种基因的基线表达水平，例如，在正遭受血液系统恶性肿瘤的个体参考群体中这种基因的基线表达水平，或相对于参考基因的表达水平是增加的。参考基因的表达水平是增加的。参考基因的表达水平是增加的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性CD123 x CD3双抗体用于治疗血液系统恶性肿瘤的用途
[0001]序列表的引用
[0002]按照37 C.F.R.1.821等条款，本申请包括一个或多个序列表，其以计算机可读介质(文件名：1301_0167P1_ST25.txt，创建于2020年6月17日，并且大小为31,062字节)公开，该文件通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及治疗血液系统恶性肿瘤比如急性骨髓样白血病(AML)或脊髓发育不良综合征(MDS)，包括对化疗剂和/或去甲基化剂难治性的血液系统恶性肿瘤的方法。方法涉及以有效刺激杀伤所述患者中所述血液系统恶性肿瘤的细胞的量向患者施用CD123 x CD3双特异性结合分子。本专利技术尤其针对这种方法的实施方式，其中来自在这种施用之前的患者的细胞样品证明一种或多种靶基因的表达相对于这种基因的基线表达水平，例如，在正遭受血液系统恶性肿瘤的个体参考群体中这种基因的基线表达水平，或相对于参考基因的表达水平是增加的。

技术介绍

[0004]I.CD123
[0005]CD123(白介素3受体α，IL
‑
3Ra)是40kDa分子并且是白介素3受体复合物的部分(Stomski,F.C.等(1996)“Human Interleukin
‑
3(IL
‑
3)Induces Disulfide
‑
Linked IL
‑
3Receptor Alpha
‑
And Beta
‑
Chain Heterodimerization,Which Is Required For Receptor Activation But Not High
‑
Affinity Binding,”Mol.Cell.Biol.16(6):3035
‑
3046)。白介素3(IL
‑
3)驱动多能干细胞早期分化为红系祖细胞、骨髓样祖细胞和淋巴祖细胞。CD123在CD34+定向祖细胞上表达(Taussig,D.C.等(2005)“Hematopoietic Stem Cells Express Multiple Myeloid Markers:Implications For The Origin And Targeted Therapy Of Acute Myeloid Leukemia,”Blood 106:4086
‑
4092)，但不通过CD34+/CD38
‑
正常造血干细胞表达。CD123通过嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞样树突状细胞表达，通过单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞表达一些，并且通过中性粒细胞和巨核细胞表达低或不表达。一些非造血组织(胎盘、睾丸的间质细胞、某些脑细胞成分和一些内皮细胞)表达CD123；然而，表达大部分是细胞质的。
[0006]据报道，CD123由白血病母细胞和白血病干细胞(LSC)表达(Jordan,C.T.等(2000)“The Interleukin
‑
3Receptor Alpha Chain Is A Unique Marker For Human Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia 14:1777
‑
1784；Jin,W.等(2009)“Regulation Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603
‑
6610)。在人类正常前体群体中，CD123由造血祖细胞(HPC)的亚型表达，而不是由正常造血干细胞(HSC)表达。CD123也由浆细胞样树突状细胞(pDC)和嗜碱性粒细胞表达，并且在较小程度上由单核细胞和嗜酸性粒细胞表达(Lopez,A.F.等(1989)
Of Th17 Cell Differentiation And EAE Induction By MAP3K NIK,”Blood 113:6603
‑
6610；Jordan,C.T.等(2000)“The Interleukin
‑
3Receptor Alpha Chain Is A Unique Marker For Human Acute Myelogenous Leukemia Stem Cells,”Leukemia14:1777
‑
1784)。CD123在45％
‑
95％的AML、85％的毛细胞白血病(HCL)和40％的急性B淋巴细胞白血病(B
‑
ALL)中表达。CD123表达还与多种其他恶性肿瘤/前恶性肿瘤(pre
‑
malignancies)相关：慢性骨髓样白血病(CML)祖细胞(包括急变期(blast crisis)CML)、霍奇金里德斯特恩伯格(Hodgkin
’
sReed Sternberg)(RS)细胞、转化的非霍奇金淋巴瘤(NHL)、一些慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(CD11c+)、急性T淋巴细胞白血病的亚型(T
‑
ALL)(16％，最不成熟的，大部分是成人的)、浆细胞样树突状细胞(pDC)DC2恶性肿瘤和CD34+/CD38
‑
脊髓发育不良综合征(MDS)骨髓样恶性肿瘤。
[0012]AML是克隆性疾病，其特征在于在骨髓中转化的髓样祖细胞的增殖和积聚，其最终导致造血功能障碍。AML的发病率随着年龄而增加，并且年长患者通常比年轻患者具有更差的治疗效果(Robak,T.等(2009)“Current And Emerging Therapies For Acute Myeloid Leukemia,”Clin.Ther.2:2349
‑
2370)。不幸地，现在，大多数具有AML的成年人死于他们的疾病。
[0013]AML的治疗最初集中在诱导缓解(诱导疗法)。一旦达到缓解，治疗转为致力于巩固这种缓解(缓解后或巩固疗法)，并且在一些情况下，转为维持疗法。针对AML的标准缓解诱导范例是用蒽环类/阿糖胞苷组合的化疗，然后巩固化疗(通常用更高剂量的与在诱导时期期间使用相同的药物)或人类干细胞移植，这取决于患者耐受强化治疗的能力和单独用化疗治愈的可能性(参见，例如，Roboz,G.J.(2012)“Current Treatment Of Acute Myeloid Leukemia,”Curr.Opin.Oncol.24:711
‑
719)。
[0014]诱导疗法中频繁使用的剂包括阿糖胞苷和蒽环类。阿糖胞苷(也称为AraC)通过干扰DNA合成而杀伤癌细胞(和其他快速分裂的正常细胞)。与AraC治疗相关的副作用包括对感染的抵抗力下降，白细胞生成减少的结果；由于血小板生成减少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定患者是否是使用CD123 x CD3双特异性分子以治疗血液系统恶性肿瘤的合适应答者的方法，其中所述方法包括：(a)相对于一种或多种靶基因和/或参考基因的表达，在施用所述CD123 x CD3双特异性分子之前评估来自所述患者的细胞样品中一种或多种靶基因的表达；和(b)如果发现所述一种或多种靶基因的表达相对于所述一种或多种靶基因和/或参考基因的所述表达是增加的，将患者鉴定为用CD123 x CD3双特异性分子治疗的合适应答者，其中所述一种或多种靶基因选自由以下组成的组中：SERPHINH1、NOTCH2、FCGR3A/B、FPR1、FBP1、PDGFA、CRABP2、THBS1、ICOS和CD8B。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法评估：(i)一种或多种靶基因的表达；和(ii)其表达不与所述血液系统恶性肿瘤特征性相关的一种或多种参考基因。3.根据权利要求1
‑
2的任一项所述的方法，其中所述方法包括相对于所述患者的所述一种或多种参考基因的基线表达，评估所述一种或多种靶基因的表达。4.根据权利要求1
‑
3的任一项所述的方法，其中所述方法包括评估相对于以下的所述一种或多种靶基因的表达，所述患者的所述一种或多种靶基因的表达：(a)正遭受所述血液系统恶性肿瘤的个体或这种个体的群体；或(b)对使用CD123 x CD3双特异性分子治疗所述血液系统恶性肿瘤没有成功应答的个体或这种个体的群体；或(c)对使用CD123 x CD3双特异性分子治疗所述血液系统恶性肿瘤成功应答的个体或这种个体的群体。5.根据权利要求1
‑
4的任一项所述的方法，其中所述群体中所述一种或多种靶基因的相对表达水平通过平均从所述个体的群体获得的细胞样品中基因表达水平而建立。6.根据权利要求1
‑
5的任一项所述的方法，其中所述患者展示出至少一种所述靶基因的表达水平：(a)大于正遭受所述血液系统恶性肿瘤的个体的群体中所述靶基因的表达水平的第一四分位数；或(b)大于对使用CD123 x CD3双特异性分子治疗所述血液系统恶性肿瘤没有成功应答的个体的群体中所述靶基因的表达水平的第一四分位数；或(c)在对使用CD123 x CD3双特异性分子治疗所述血液系统恶性肿瘤成功应答的个体的群体中所述靶基因的表达水平的至少第一四分位数内。7.根据权利要求1
‑
6的任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括如果确定所述患者是这种治疗的合适应答者，向所述患者施用治疗剂量的所述CD123 x CD3双特异性分子，并且其中所述CD123 x CD3双特异性分子的所述施用刺激杀伤所述患者中所述血液系统恶性肿瘤的细胞。8.一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其中所述方法包括：(a)采用根据权利要求1
‑
6的任一项所述的方法来确定患者是否是使用CD123 x CD3双特异性分子以治疗所述血液系统恶性肿瘤的合适应答者；(b)如果确定所述患者是这种治疗的合适应答者，向所述患者施用治疗剂量的所述CD123 x CD3双特异性分子；
其中所述CD123 x CD3双特异性分子的所述施用刺激杀伤所述患者中所述血液系统恶性肿瘤的细胞。9.根据权利要求1
‑
8的任一项所述的方法，其中所述细胞样品是骨髓样品。10.根据权利要求1
‑
9的任一项所述的方法，其中所述评估表达或所述确定所述患者是否是使用CD123 x CD3双特异性分子以治疗血液系统恶性肿瘤的合适应答者通过以下进行：(a)使用基因表达平台，确定一种或多种细胞样品中每种靶基因的基因表达水平；和(b)比较所述靶基因表达水平与一种或多种参考基因的表达水平。11.根据权利要求1
‑
10的任一项所述的方法，其中所述评估表达或所述确定所述患者是否是使用CD123 x CD3双特异性分子以治疗血液系统恶性肿瘤的合适应答者通过以下进行：(a)使用基因表达平台，测量再一个细胞样品中每种靶基因的原始RNA水平，其中基因表达平台包括看家基因的参考基因集合，和(b)使用内部参考基因的测量的RNA水平，为靶基因的每个测量的原始RNA水平分配相对表达值。12.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：诺丁汉特伦特大学，
类型：发明
国别省市：