双环氧木脂素化合物及组合物抗病毒的应用和制备制造技术

本发明专利技术提供了双环氧木脂素类化合物、双环氧木脂素组合物的对流感病毒、副流感病毒、COVID

【技术实现步骤摘要】
双环氧木脂素化合物及组合物抗病毒的应用和制备


[0001]本专利技术属于医药
和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及双环氧木脂素类化合物和双环氧木脂素组合物对流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒及的COVID
‑
19病毒诸多变异株的预防作用，对流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒及COVID
‑
19病毒诸多变异株所致疾病的治疗作用，对COVID
‑
19病毒及COVID
‑
19病毒诸多变异株所致的肺出血的治疗作用，以及由流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒及的COVID
‑
19病毒诸多变异株所致肺炎的治疗作用等，以及还涉及连翘新苷的合成方法等。
技术背景
[0002]流行性感冒病毒简称流感病毒，分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，近年来才发现的流感病毒将归为丁(D)型。其典型的临床症状是急性高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道症状。流感病毒主要通过空气中的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人类副流感病毒(HPIVs)常常引起儿童下呼吸道感染、反复发作的上呼吸道感染(如感冒和喉咙痛)及反复感染的下呼吸道疾病(如肺炎，支气管炎和细支气管炎)，老年人及有免疫缺陷的人群，常常受到感染。COVID
‑
19，即2019冠状病毒病(又称新型冠状病毒，SARS
‑
CoV
‑
2)，属于冠状病毒。COVID
‑
19病毒不断演变出变异株，其中有代表性的变异株包括Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Gamma(P.1)和Delta(B.1.617.2)等，它们的变异使得临床的防治进一步复杂化(参见Paulo R S Sanches，等.Recent advances in SARS
‑
CoV
‑
2Spike protein and RBD mutations comparison between new variants Alpha(B.1.1.7,United Kingdom),Beta(B.1.351,South Africa),Gamma(P.1,Brazil)and Delta(B.1.617.2,India).J Virus Erad，7(3)：100054；Kaiming Tao，等.The biological and clinical significance of emerging SARS
‑
CoV
‑
2variants.Nat Rev Genet，17：1
‑
17)。近年来，流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒及其变异病毒的流行，对人类健康的影响越来越严重。与此同时，炎症的发生也一直困扰人类。
[0003]连翘为木犀科(Oleaceae)连翘属(Forsythia)植物连翘(Forsythia suspense(Thunb.)Vahl)的干燥果实，主要分布于我国河南、山西、陕西、山东等地，此外，湖北、河北、四川、甘肃亦有分布。常用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核、尿路感染等症。连翘的主要成分为双环氧木脂素类成分，例如连翘苷(phillyrin)、连翘新苷(分子式C
26
H
32
O
11
，化学名为(7,8,7`,8`)
‑
7,7`
‑
双环氧
‑
5`
‑
羟基
‑
3,3`羟基
–
二甲氧基木脂素4
‑
O
‑
β
‑
D
‑
葡萄糖苷)、连翘脂素(又称连翘苷元((+)
‑
phillygeninin))等，存在于连翘的花、叶、果实、茎皮及根皮中，也可以用化学合成、生物转化及提取纯化工艺获得。它们的结构式如下：
[0004][0005]连翘苷(phillyrin)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
连翘脂素((+)
‑
phillygenin)
[0006][0007]连翘新苷
[0008]近年来，本专利技术人以化学合成的方式研究出连翘脂素硫酸酯(参见中国专利CN201310580801.5)、连翘脂素葡萄糖醛酸酯(参见中国专利CN201510320579.4)及连翘脂素布洛芬酯(参见中国专利CN201410387045.9)。
[0009]结构式如下。
[0010][0011]连翘脂素硫酸酯
[0012][0013]连翘脂素葡萄糖醛酸酯
[0014][0015]连翘脂素布洛芬酯
[0016]连翘苷具有抗病毒、抗菌、抗氧化、清除自由基等药理作用。连翘脂素具有抗氧化、降低血脂、清除自由基、抑菌、抗肿瘤、抗病毒抗炎等作用。连翘新苷具有抗氧化、抗炎等作用。连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯及连翘脂素布洛芬酯具有抗病毒作用。
[0017]已发表的防治流感病毒与副流感病毒的研究文献中，尚未涉及到双环氧木脂素类化合物连翘新苷，以及双环氧木脂素类组合物包括连翘新苷分别与连翘苷、连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯或连翘脂素布洛芬酯中一种成分组成的组合物，连翘苷分别与连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯中的一种成分组成的组合物，以及连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯四种成分中的两两组合而成的组合物。
[0018]已发表的防治新冠病毒的研究文献中，尚未涉及的双环氧木脂素类化合物包括连翘新苷、连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯单一化合物以及两两组合的组合物，或连翘苷和连翘新苷组合物，或连翘苷和连翘脂素布洛芬酯组合物。
[0019]已发表的防治新冠变异病毒的研究文献中，尚未涉及的双环氧木脂素类化合物包括连翘苷、连翘新苷、连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯，以及双环氧木脂素类组合物有连翘苷或连翘脂素分别与连翘新苷、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯中的一种成分组成的组合物，或连翘新苷、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯中两两组合而成的组合物。
[0020]本专利技术人发现的双环氧木脂素类化合物或组合物能够抑制流感病毒、副流感病毒、新冠病毒及新冠病毒变异株，其体外抑制病毒作用明显；对病毒所致疾病的治疗作用明显，病变程度较阳性对照药组(流感阳性对照药为磷酸奥司他韦，新冠及其变异株病毒炎性对照药为瑞德西韦)明显减轻；80mg/kg剂量给药对Delta病毒感染小鼠的治疗作用与瑞德西韦相当，在肺出血和间质性肺炎方面病理改善优于瑞德西韦；13.0mg/kg剂量组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双环氧木脂素类化合物、双环氧木脂素类或双环氧木脂素组合物在制备用于预防或治疗流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒或COVID
‑
19病毒变异株、用于预防或治疗COVID
‑
19病毒或COVID
‑
19病毒变异株所致肺出血，或用于抗由流感病毒、副流感病毒、COVID
‑
19病毒与COVID
‑
19病毒变异株引起的肺炎的保健食品或药物中的应用。2.权利要求1所述的应用，其中，双环氧木脂素类化合物是指双环氧木脂素单体化合物，如连翘苷、连翘新苷、连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯、连翘脂素布洛芬酯，或，双环氧木脂素类组合物是连翘苷分别与连翘新苷、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯以及连翘脂素布洛芬酯中的一种或多种成分组成的组合物，或，双环氧木脂素类组合物是连翘新苷、连翘脂素、连翘脂素硫酸酯、连翘脂素葡萄糖醛酸酯以及连翘脂素布洛芬酯中的任意两种或多种成分组成的组合物。3.权利要求2所述的应用，其中双环氧木脂素类化合物的单体成分含量为95
‑
99.9％，组合物中各成分所占比例为0.1～99.9％。4.权利要求1所述的应用，其中，COVID
‑
19病毒变异株是COVID
‑
19病毒变异株Beta或COVID
‑
19病毒变异株Delta。5.权利要求1所述的应用，其是双环氧木脂素类化合物或双环氧木脂素组合物作为唯一活性成分的应用。6.权利要求1所述的应用，其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂等形式存在，或，所述保健食品以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂、糖果蜜饯、茶、饮料、焙烤食品、酒制品等食品形式存在。7.连翘新苷的合成方法，其包括如下步骤：1)以香草醛(式1化合物)和3
‑
羟基
‑
5甲氧基苯甲醛(式6化合物)为原料，分别经酚羟基保护，氧化，Claisen缩合反应得到相应的β
‑
酮酸酯(式4化合物)和(式9化合物)，然后分别将其转化为相应的钠盐(式5化合物)和溴化物(式10化合物)，然后将这两个片段通过偶联反应得到中间体(式11化合物)；2)中间体(式11化合物)经过还原，关环，还原反应得到苷元(式14化合物)；3)苷元(式14化合物)经过糖苷化，脱保护基，即可得到目标产物(式17化合物)；其反应式如下：
其中，a.氯苄；b.高锰酸钾；c.氯化亚砜/乙酰乙酸乙酯/乙醇钠；d.乙醇钠；e....

【专利技术属性】
技术研发人员：王硕，杨子峰，鲁明明，马钦海，柳洋，杨威，林荣鑫，李凡，盖鑫，
申请(专利权)人：盖鑫，
类型：发明
国别省市：