新型胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有DYRK抑制活性且由式(I)所示的胺衍生物或其药学上可接受的盐：其中，A1、A2、L1、L2、X、Z、R1和R4如说明书所定义。如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型胺衍生物


[0001]本专利技术涉及药物，特别是具有DYRK抑制作用的新型胺衍生物或其可药用盐。

技术介绍

[0002]DYRK(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶)是使酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸磷酸化的双特异性蛋白激酶之一。DYRK仅在自磷酸化的情况下发挥作为酪氨酸激酶的作用，并催化外源底物上的丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。人类中已知DYRK家族的五个成员：DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、以及DYRK4(非专利文献1)。
[0003]已经广泛报道了DYRK1A与神经精神疾病有关。例如，在阿尔茨海默病患者中，β
‑
淀粉样蛋白的表达与DYRK1A的表达显著一致(非专利文献2)，推测DYRK1A参与了被认为是阿尔茨海默病发病原因之一的tau蛋白(tau)的异常磷酸化(非专利文献3)。
[0004]另外，帕金森病是由对运动功能重要的多巴胺神经元的退化引起的神经退行性疾病，但认为其原因之一是线粒体功能障碍(非专利文献4)。已知一种被称为Parkin的参与蛋白降解的酶会代谢异常线粒体并抑制异常积累，但已报道D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中A1表示氧原子或氮原子(＝N
‑
)，A2表示CR
B
、CR
C
R
D
、氧原子或NR
A1
，L1表示任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基、任选取代的次甲基、任选取代的乙叉基、＝N
‑
、或NR
A2
，R
A1
、R
A2
、R
B
、R
C
和R
D
各自独立地表示氢原子或任选取代的C1‑6烷基，R1表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C1‑6烷基，X表示碳原子或氮原子，L2表示任选取代的C1‑4亚烷基，R
E
表示任选取代的C1‑6烷基，Z表示
‑
NR2R3或
‑
OR7，R7表示任选取代的C1‑6烷基、或与R4一起形成的任选取代的C1‑7亚烷基，其中R4和R7各自与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5
‑
11元饱和杂环，R2表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基、C(O)
‑
R
E
、C3‑
10
环烷基、C2‑6炔基、或4
‑
11元饱和杂环的环状基团，R3表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基或C(O)
‑
R
E
，和R4表示任选取代的C1‑6烷基，其中R2和R3可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4
‑
11元饱和杂环，或者R3和R4可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4
‑
11元饱和杂环，或者由R2、R3和氮原子构成的饱和杂环上的任意碳原子可以与R4一起形成4
‑
11元饱和杂环。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z表示
‑
NR2R3，R2和R3各自独立地表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基或C(O)
‑
R
E
，其中R2和R3可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4
‑
8元饱和杂环。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z表示
‑
NR2R3，R3和R4可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4
‑
8元饱和杂环。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是氢原子。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是碳原子。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A1是氧原子，A2是亚甲基，L1是亚甲基。7.根据权利要求1、2、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)由下式(1a)所示，
其中A2表示任选取代的亚甲基或氧原子，L1表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，L2表示任选取代的C1‑4亚烷基，R2和R3各自独立地表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基或C(O)
‑
R
E
，其中，R2和R3可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4
‑
8元饱和杂环，R
E
表示任选取代的C1‑6烷基，和R4为任选取代的C1‑6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地为任选取代的C1‑6烷基。9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4
‑
8元饱和杂环。10.根据权利要求7
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2为C1‑3亚烷基。11.根据权利要求1、3、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)由下式(1b)所示，其中A2表示任选取代的亚甲基或氧原子，L1表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，l和m各自独立地表示1、2或3，其中l和m的总计为5以下，n表示1、2、3或4，R2表示氢原子、任选取代的C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C(O)
‑
R
E
，R
E
表示任选取代的C1‑6烷基，R
F
表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C1‑6烷基，当n为2、3或4时，各R
F
可以相同或不同，相同碳原子上的两个R
F
可以与它们各自所连接的碳原子一起形成由4
‑
8元饱和杂环或3
‑
8元饱和碳环组成的螺环，或者不同碳原子上的两个R
F
可以键合到一起形成交联。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是氢原子、任选取代的C1‑6烷基或C3‑
10
环烷基。13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是任选取代的C1‑6烷基。14.根据权利要求11
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l和m各自独立地为1或2。15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为
‑
OR7，R4和R7与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5
‑
8元饱和杂环。16.根据权利要求1或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(1)由下式(1c)所示，其中A2表示任选取代的亚甲基或氧原子，L1表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，p和q各自独立地表示1、2或3，其中，p和q的总计为5以下，t表示1、2、3或4，R
G
表示氢原子、卤素原子、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基或CN基，当t为2、3或4时，各R
G
可以相同或不同，相同碳原子上的两个R
G
与它们各自连接的碳原子一起形成由4
‑
8元饱和杂环或3
‑
8元饱和碳环组成的螺环，或者不同碳原子上的两个R
G
可以键合到一起形成交联。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下述化合物中，顺式
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例7)；顺式
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(2
‑
甲氧基乙基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例8)；顺式
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例9)；顺式
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
乙基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例11)；顺式
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基六氢吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(1H)
‑
酮(实施例14)；顺式
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(丙
‑2‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例15)；
顺式
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢咪唑并[4,5
‑
c]氮杂
‑
2(1H)
‑
酮(实施例17)；(3aS,7aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(辛
‑3‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例19)；(3aR,7aR)
‑1‑
(2H
‑
[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑7‑
基)六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例21)；(4S,5R)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑5‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]咪唑烷
‑2‑
酮(实施例23)；(4R,5R)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑5‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]咪唑烷
‑2‑
酮(实施例24)；(3aR,7aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例28)；(3aR,7aS)
‑5‑
环丙基
‑3‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例34)；(3aR,7aS)
‑5‑
环丙基
‑3‑
(2H
‑
[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑7‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例36)；(3aR,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例37)；(3aR,6S,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
甲基六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例38)；(3aR,6S,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
甲基六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例39)；(3aR,6R,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
(氟甲基)六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例40)；(3aR,6R,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
(氟甲基)六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例41)；(3aR,6S,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
乙基六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例42)；(3aR,6S,7aR)
‑1‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑6‑
乙基六氢吡喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例43)；(4S,5S)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(甲氧基甲基)
‑4‑
甲基咪唑烷
‑2‑
酮(实施例44)；(3aR,6aS)
‑1‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)四氢
‑
1H
‑
呋喃并[3,4
‑
d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮(实施例65)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(辛
‑3‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例71)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑5‑
环丁基
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例72)；rac
‑
(3aR,8aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢呋喃并[3,2
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(辛
‑3‑
基)八氢
咪唑并[4,5
‑
c]氮杂
‑
2(1H)
‑
酮(实施例73)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例76)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑1‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例77)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑1‑
(2H
‑
[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑7‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例78)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑3‑
(2H
‑
[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑7‑
基)
‑5‑
甲基八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例79)；rac
‑
(3aR,7aS)
‑3‑
(7,8
‑
二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3
‑
e][1,3]苯并噻唑
‑2‑
基)
‑5‑
(辛
‑3‑
基)八氢
‑
2H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]吡啶
‑2‑
酮(实施例80)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：东城慎吾，浦边大辅，渡边仁，川畑亘，森山英树，朝光优子，
申请(专利权)人：卡尔那生物科学株式会社，
类型：发明
国别省市：