环状化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)所示结构的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，及其应用。本发明专利技术涉及的化合物及其药学上可接受的盐可作为蛋白激酶抑制剂，对TRKs激酶有很强的抑制活性，并且对Ba/F3

【技术实现步骤摘要】
环状化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一类环状化合物及其应用。

技术介绍

[0002]癌症已成为威胁人类健康的重要疾病之一。近年来，癌症的发病率和死亡率呈现持续上升的趋势。传统的恶性肿瘤治疗手段(手术治疗、放射治疗和化学治疗)都存在一定的局限性和毒副作用。提高肿瘤患者的生存率和生活质量成为肿瘤治疗首要解决的问题。近20年来，靶向抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着越来越重要的作用，然而耐药问题也日益严重。
[0003]原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)包含三个高度同源性的亚型TrkA、TrkB和TrkC，分别由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因编码。Trk激酶的胞外域通过结合不同的神经营养因子(Neurotrophin，NT)发挥作用。当配体与相应的Trk蛋白结合后，Trk激酶依次发生二聚化和磷酸化，激活下游信号通路(主要为PI3K/AKT通路，Ras/Raf/MAPK通路以及PLCγ/PKC通路)，调控细胞的增殖、分化、存活、迁移等一系列生物学功能。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)所示结构的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：其中，B选自：C1～C4亚烷基、或者
‑
CH＝CH
‑
；A选自：或者并且R与Y连接；E、Z、M、Q分别独立地选自：CR5或N；T选自：N、CR7或者NR6；V选自：N、C或者CR7；U、W分别独立地选自：CR7或N；R5、R6、R7分别独立地选自：H、卤素、C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C7环烷基；R选自：取代或未取代的苯基、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR8R9或者
‑
NR8R9；其中，R8选自：H、C1～C
20
烷基、
‑
(CH2)
m
NR
10
R
11
、
‑
(CH2)
n
CR
10
R
11
R
12
；R9选自：C1～C
20
亚烷基，或者R8、R9与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基；R
10
、R
11
、R
12
分别独立地选自：H、C1～C
20
烷基，或者R
10
、R
11
与它们所连接的氮原子或碳原子一起形成取代或未取代的含有0
‑
3个杂原子的单环、稠环、螺环或桥环；m、n分别独立地选自：0
‑
10的整数；X、Y分别独立地选自：
‑
O
‑
、
‑
N(R
13
)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
13
(C＝O)
‑
；R
13
选自：H、C1～C6烷基；L选自：取代或未取代的C2～C
12
亚烷基，取代或未取代的C2～C
12
不饱和链烃基；X1和X2分别独立地选自：
‑
N(R
13
)，或者没有；R1选自：H、卤素、C1～C
20
烷基、C1～C
20
烷氧基或卤素取代的C1～C
20
烷基；G选自：R
’
取代或未取代的C6～C
10
芳基、R
’
取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；各R
’
分别独立地选自：H、卤素、取代或未取代的C1～C
20
烷基、取代或未取代的C1～C
20
烷氧基、硝基、取代或未取代的C3～C
12
环烷基、取代或未取代的C6～C
10
芳基、取代或未取代的3
‑
12元杂环基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，G选自：R
’
取代或未取代的苯基、R
’
取代或未取代的含1
‑
3个N环原子的5
‑
6元杂芳基。3.根据权利要求2所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，所述环状化合物具有如下式(II)或者式(III)所示结构：
其中，R2选自：H、卤素、C1～C
20
烷基、C1～C
20
烷氧基、卤素取代的C1～C
20
烷基、C3～C
12
环烷基；R3选自：H、卤素、取代或未取代的C1～C
20
烷基、取代或未取代的含1
‑
3个N环原子的5
‑
6元杂环基；R4选自：H、卤素、硝基、取代或未取代的C1～C
20
烷基、取代或未取代的C1～C
20
烷氧基、取代或未取代的C3～C
12
环烷基、取代或未取代的3
‑
12元杂环基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基；R
’4选自：H、取代或未取代的C1～C
20
烷基、取代或未取代的C3～C
12
环烷基、取代或未取代的C6～C
10
芳基、取代或未取代的3
‑
12元杂环基、取代或未取代的5
‑
10元杂芳基。4.根据权利要求3所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：H、卤素、C1～C4烷基、硝基、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素取代的C1～C4烷氧基、
‑
(CH2)
p
NR
15
R
16
、被1个或多个R
17
取代或未被取代的5
‑
6元杂环基、被1
‑
3个R
17
取代或未被取代的5
‑
6元杂芳基；p选自：1、2或3；R
15
、R
16
与它们所连接的氮原子一起形成R
17
取代或未取代的5
‑
12元杂环基；各R
17
分别独立地选自：H、C1‑
C6烷基、C3～C8环烷基、5
‑
8元杂环基、二甲胺基、甲磺酰基。5.根据权利要求4所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R4选自：H、卤素、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、三氟乙基、
各R
17
分别独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、二甲胺基、环己基、甲磺酰基。6.根据权利要求3所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2选自：H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷基、C3～C8环烷基。7.根据权利要求6所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R2选自：H、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基。8.根据权利要求3所述的环状化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，其特征在于，R3选自：H、卤素、C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陆小云，丁克，张章，王祖勤，王杰，项双，涂正超，张志民，王永进，宋晓娟，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：