四氢咔唑类化合物、其药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种四氢咔唑类化合物、其药物组合物及用途，所述四氢咔唑类化合物为式(I)所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。所提供的四氢咔唑类化合物一方面能够通过靶向OCT4和JAK在转录和功能水平共同抑制OCT4以促进CSC分化，另一方面通过抑制JAK/STAT通路阻抑分化的肿瘤细胞。本发明专利技术提供的化合物在肿瘤细胞内作用于OCT4和JAK/STAT两个药靶，通过双靶向作用以协同抑制肿瘤增殖与转移，可用于制备治疗和/或预防癌症的药物。于制备治疗和/或预防癌症的药物。于制备治疗和/或预防癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】
四氢咔唑类化合物、其药物组合物及用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种四氢咔唑类化合物、其药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell，CSC)是肿瘤细胞的一个小亚群，只占肿瘤组织的一小部分(通常为1％或更少)，其具有几个和正常干细胞相似的关键特征。第一个特征是自我更新，CSC始终保持其自身可不断进行细胞分裂、并分化成多种类型肿瘤细胞的能力；第二个特征是可进行不对称分裂，即在分裂产生一个与母代CSC具有相同特性的子代CSC的同时，还产生一个分化的子代细胞，这些子代细胞快速增殖以占据大部分的肿瘤体积，最终CSC及其分化的子代细胞一起构成具有自我更新和快速增殖能力的肿瘤组织(Clevers H.The cancer stem cell:premises,promises and challenges.Nat Med 011,17:313
ꢀ‑
319)。这意味着CSC对肿瘤长期生存的贡献远大于其子代分化的肿瘤细胞。
[0003]近年来，成体干细胞(Adult Stem Cell，ASC)和CSC之间的转化也受到了广泛关注。正常ASC的突变使其自我更新失调，诱发细胞向CSC转化。这些突变后的CSC具有更强的增殖能力、抗凋亡能力和免疫逃逸能力等典型的恶性肿瘤特征，是肿瘤耐药复发的重要原因。
[0004]CSC被报道具有广泛的转移潜能，可再生肿瘤并形成播散性转移瘤(Wang YJ,Herlyn M.The emerging roles of OCT4in tumor
‑
initiating cells.Am J Physiol Cell Physiol 2015,309:C709
‑
718)。目前，几乎所有的药物治疗和放射治疗手段都仅能杀死或抑制快速增殖的分化肿瘤细胞，而无法有效清除或抑制CSC。由于CSC和分化肿瘤细胞之间在特定条件下可以相互转化，因而只有同时靶向抑制或杀灭CSC和分化肿瘤细胞的联合治疗、彻底阻断两者间的双向转化才有可能根除肿瘤。
[0005]迄今尚无特异性靶向CSC的药物上市，一系列能促进CSC分化或抑制其增殖的候选药物(如Notch，Wnt抑制剂)正在临床试验的各个阶段(Maucort C et al.Differentiation of cancer stem cells by using synthetic small molecules:toward new therapeutic strategies against therapy resistance.ChemMedChem.2021,16:14
‑
29)。CSC对传统的放疗、化疗、分子靶向治疗药物具有耐药性，使得特异性靶向CSC成为肿瘤治疗和抗肿瘤耐药研究的重要策略。
[0006]核心干性转录因子OCT4是POU转录因子家族中的一员，其编码基因POU5F1具有多个转录起始位点，可转录不同的mRNA亚型，从而翻译成多种OCT4亚型蛋白。OCT4A(通常简称为OCT4)作为一个经典的转录因子，其POU结构域能特异性识别并结合到众多靶基因启动子区的octamer基序(ATGC(A/T)AAT)上。OCT4蛋白通过与SOX2等互作蛋白的协作调控数百个下游靶基因的转录，这些靶基因通常可分为两大类：一类是由OCT4/SOX2正向激活其转录的干性因子如NANOG基因，另一类是由OCT4/SOX2负向抑制其转录的各个胚层分化的特异性基因。因此，OCT4/SOX2通过同时促进干性基因表达和关闭胚层基因表达来维持多能干细胞
(Pluripotent Stem Cell，PSC)的自我更新和多能性，处于PSC稳态调控网络的中心位置(Jerabek S et al.OCT4:dynamic DNA binding pioneers stem cell pluripotency.Biochim Biophys Acta 2014,1839:138
‑
154)。
[0007]OCT4的表达在正常的分化组织中处于关闭状态，但在肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等多种实体肿瘤组织及其细胞系中均有不同程度的少量表达。并且在一些生长因子和缺氧条件的刺激下，其表达会显著上调，这进一步提示了这些细胞中OCT4表达的可塑性。OCT4在肿瘤组织和肿瘤细胞中的表达呈现异质性：相对于大部分分化的肿瘤细胞，OCT4主要表达在一小部分CSC中，因而近年来逐渐被认为是CSC的一种生物标志物(Wang YJ,Herlyn M.The emerging roles of OCT4in tumor
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initiating cells.Am J Physiol Cell Physiol 2015,309:C709
‑
718)。
[0008]申请人实验室的研究表明，在肝癌和宫颈癌等肿瘤细胞中用CRISPR/Cas9敲除OCT4基因后，会显著抑制CSC的增殖和转移，促进其分化和凋亡，从而证实OCT4是一个抗肿瘤细胞尤其是抗CSC的潜在药靶(Zhou Y et al.Endogenous authentic OCT4Aproteins directly regulate FOS/AP
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1transcription in somatic cancer cells.Cell Death Dis.2018,9:585；Ye C et al.Multiple novel hepatocellular carcinoma signature genes are commonly controlled by the master pluripotency factor OCT4.Cell Oncol(Dordr).2020,43:279
‑
295)。尽管OCT4在CSC的自我更新和存活、肿瘤转移、肿瘤耐药等过程中均发挥着关键的作用，但是能够特异性靶向抑制OCT4的小分子化合物几乎未见报道。
[0009]已知维甲酸(retinoic acid)等化合物可通过抑制OCT4基因转录而促进PSC分化，但这类化合物有多个作用靶标和机制，并非特异性靶向抑制OCT4。迄今报道的唯一一个能特异性靶向作用于OCT4蛋白的小分子化合物KRIBB53，其通过促进OCT4蛋白的泛素化降解而下调细胞内OCT4蛋白的水平，但具体的作用位点和机制仍不清楚。而且，KRIBB53对NCCIT和TERA1两种PSC增殖抑制的IC
50
为10
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20μM，药效较弱(Jung J et al.KRIBB53binds to OCT4and enhances its degradation through the proteasome,causing apoptotic cell death of OCT4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：其中，为单键或双键；R2为未被取代或被一个或多个R
c
取代的选自下组的基团：苯基、5
‑
7元杂芳基、8
‑
12元稠合杂芳基；M1、M2、M3、M4各自独立选自下组：CH、CD、N；并且，当M1、M2、M3或M4为CH时，所述的CH上的氢原子可以被R
a
任意取代；M5选自下组：CH2、CHD、CD2、NH、S、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NH)；并且，当M5为CH2或NH时，所述的CH2或NH上的氢原子可以被R
b
任意取代；所述的R
a
选自下组：氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、磺酰基、C(O)NH2、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、C1‑5卤代烷基、C2‑5卤代烯基、C2‑5卤代炔基、C1‑5卤代烷氧基、C2‑5酯基、C1‑5羰基、C(O)NH(C1‑5烷基)、C3‑8饱和或部分不饱和碳环基、3
‑
10元饱和或部分不饱和杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；并且，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、酯基、羰基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氘、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、C1‑3烷基、C1‑3胺基；所述的R
b
选自下组：氢、氘、卤素、羟基、羧基、氰基、磺酰基、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、C1‑5卤代烷基、C2‑5卤代烯基、C2‑5卤代炔基、C1‑5卤代烷氧基、C2‑5酯基、C1‑5羰基、C3‑8饱和或部分不饱和碳环基、3
‑
10元饱和或部分不饱和杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；并且，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、酯基、羰基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氘、羟基、羧基、硝基、氰基、磺酰基、C1‑3烷基、C1‑3胺基；所述的R
c
选自下组：氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、C1‑5卤代烷基、C2‑5卤代烯基、C2‑5卤代炔基、C1‑5卤代烷氧基、C1‑5胺基、C2‑5酯基、C1‑5羰基、C3‑8饱和或部分不饱和碳环基、3
‑
10元饱和或部分不饱和杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；并且，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、胺基、酯基、羰基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基各自独立任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、氘、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、C1‑3烷基；n为0、1、2或3；x为0、1、2或3；y为0、1或2。
较佳地，所述的化合物不包括选自下组的化合物：较佳地，所述的化合物不包括选自下组的化合物：2.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如式(II)或式(III)所示的结构：其中，R2、M1、M5、R
a
、R
b
、n、x、y的定义如权利要求1中所述。在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：3.如权利要求1所述的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为未被取代或被一个或多个R
c
取代的苯基，或未被取代或被一个或多个R
c
取代的5
‑
10元杂芳基；所述的R
c
选自下组：氢、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、磺酰基、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5烷氧基、C1‑5卤代烷基、C2‑5卤代烯基、C2‑5卤代...

【专利技术属性】
技术研发人员：王英杰，康博，
申请(专利权)人：杭州拿因生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：