mPGES-2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用制造技术

本发明专利技术公开了mPGES

【技术实现步骤摘要】
mPGES
‑
2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用


[0001]本专利技术具体涉及mPGES
‑
2(微粒体前列腺素E合成酶
‑
2，microsomal prostaglandin E synthase
‑
2)作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的药物靶点的应用，属于生物医药


技术介绍

[0002]常染色体显性多囊肾病(ADPKD)主要由Pkd1或Pkd2突变引起，是最常见的单基因人类疾病之一。其主要特征是大量肾小管源性囊肿，随着时间的推移而扩大，导致双侧肾小管大量增大。近50％的患者发展为终末期肾病。托伐普坦是FDA批准的唯一种治疗ADPKD的药物，它通过拮抗AVPR2(血管加压素受体2)和抑制囊肿上皮中的cAMP信号来延缓囊肿生长。
[0003]ADPKD的病理学改变为肾小管上皮细胞过度增殖，同时包含巨噬细胞和成纤维细胞的过度增殖，导致炎症和纤维化，最终加重ADPKD的进展。目前，临床上尚没有特异性针对ADPKD的药物，开发针对肾脏保护作用的药物或者靶点是当前研究的热点和难点。

技术实现思路

[0004]本专利技术的主要目的在于提供一种mPGES
‑
2作为预防和/或治疗常染色体显性遗传多囊肾病的药物靶点的应用，以克服现有技术中的不足。
[0005]为实现前述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案包括：
[0006]本专利技术实施例提供了mPGES
‑
2作为靶点在开发或筛选或制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的应用。
[0007]进一步的，所述常染色体显性遗传多囊肾病为Pkd1敲除诱导的多囊肾病模型。
[0008]进一步的，所述靶点敲除后能够降低常染色体显性遗传多囊肾病个体的肾脏大小、肾重比。
[0009]进一步的，所述靶点敲除具有以下功能：抑制肾小管上皮细胞增殖、降低ADPKD个体的肾脏大小、降低常ADPKD个体的肾重比、降低ADPKD个体的肾脏组织形态损伤、抑制常染色体显性遗传多囊肾病个体中肾脏组织囊泡的形成和/或生长。
[0010]进一步的，所述靶点敲除是通过抑制增殖来改善ADPKD小鼠囊肿的形成。
[0011]进一步的，所述靶点敲除可能是通过影响ISL1来抑制增殖肾脏囊泡形成和/或生长。
[0012]进一步的，所述靶点敲除后能够降低pkd1敲除诱导的ADPKD肾小管上皮细胞增殖情况。
[0013]本专利技术实施例还提供了mPGES
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2作为靶点在制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物筛选模型中的应用。
[0014]有研究表明mPGES
‑
2主要表达在肾脏的小管上皮细胞，但其是否参与ADPKD的发生
发展尚不清楚。因此，探究mPGES
‑
2对ADPKD的调控作用，将有助于开发针对ADPKD患者肾脏的药物新靶点。
[0015]本专利技术首次提出mPGES
‑
2是常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)的药物靶点。经实验表明，mPGES
‑
2敲除可以显著降低ADPKD小鼠的肾脏大小和肾重比，明显减轻ADPKD小鼠肾组织形态损伤，同时显著改善了ADPKD中囊泡的生成。这些实验结果说明敲除mPGES
‑
2对Pkd1敲除诱导的ADPKD具有明显的改善作用，进而表明mPGES
‑
2可以作为预防和/或治疗ADPKD的靶点，为临床上ADPKD药物的开发及预防和治疗提供了有价值的参考意义。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0017]图1为Ksp
‑
Cre；Pkd1
flox/flox
的基因鉴定结果图。
[0018]图2a和图2b为正常未发病鼠(WT组)和pkd1敲除(PKD
‑
WT组)小鼠的肾组织mPGES
‑
2的免疫组化染色图和统计结果图。
[0019]图3a和图3b为pkd1敲除(PKD
‑
WT组)和pkd1与mPGES
‑
2双敲除(PKD
‑
KO组)小鼠的肾脏大体和肾重比统计图。
[0020]图4a和图4b为pkd1敲除(PKD
‑
WT组)和pkd1与mPGES
‑
2双敲除(PKD
‑
KO组)小鼠的肾脏HE染色结果图和统计结果图。
[0021]图5a
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图5d为pkd1敲除(PKD
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WT组)和pkd1与mPGES
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2双敲除(PKD
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KO组)小鼠的肾脏增殖指标免疫组化染色图和统计结果图。
[0022]图6a和图6b为pkd1敲除(PKD
‑
WT组)和pkd1与mPGES
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2双敲除(PKD
‑
KO组)小鼠的肾脏ISL1免疫组化染色图和统计结果图。
具体实施方式
[0023]以下结合附图，通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。以下提供了本专利技术实施方案中所使用的具体材料及其来源。但是，应当理解的是，这些仅仅是示例性的，并不意图限制本专利技术，与如下试剂和仪器的类型、型号、品质、性质或功能相同或相似的材料均可以用于实施本专利技术。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0024]实施例1 Ksp
‑
Cre；Pkd1
flox/flox
小鼠模型的基因鉴定Ksp
‑
Cre；Pkd
flox/+
小鼠由北京大学基础医学院药学系赠与。
[0025]提取小鼠脚趾基因组，以其为模板，分别对pkd1基因和Cre基因进行PCR鉴定，其中针对Pkd1基因的PCR所用引物序列如下：
[0026]5’‑
CCGCTGTGTGTCTCAGTGTCTG
‑3’
(SEQ ID NO.1)；
[0027]5’‑
CAAGAGGGCTTTTCTTGCTG
‑3’
(SEQ ID NO.2)，
[0028]针对Cre基因的PCR所用引物序列如下：
[0029]5’‑
CCGGGCTGCCACGACCAA
‑3’
(SEQ ID NO.3)；
[0030]5’本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.mPGES
‑
2作为靶点在开发或筛选或制备用于预防和/或治疗个体的常染色体显性遗传多囊肾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述常染色体显性遗传多囊肾病为Pkd1敲除诱导的多囊肾模型。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述靶点敲除后能够降低常染色体显性遗传多囊肾病个体的肾脏大小。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述靶点敲除后能够降低常染色体显性遗传多...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙莹，钟丹丹，郝畅，胡成，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：