一种肌胃糜烂素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种肌胃糜烂素的制备方法，本发明专利技术解决了现有技术中肌胃糜烂素合成步骤繁琐，合成条件苛刻，产率纯度较低，不利于放大合成的问题。该方法反应条件较为温和，所用试剂均为实验室常用试剂，分离提纯大多通过过滤、乙酸乙酯萃取就可完成，产率纯度较高，可以广泛应用于相关科研领域。广泛应用于相关科研领域。广泛应用于相关科研领域。

【技术实现步骤摘要】
一种肌胃糜烂素的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体地，涉及一种肌胃糜烂素的制备方法。

技术介绍

[0002]肌胃糜烂素是在棕色鱼粉中首先发现的一种生物胺，组胺的衍生物，是导致鸡、鸭、鱼等发生肌胃糜烂、黑呕吐病的致病因子。肌胃糜烂素是鱼粉在生产过程中，由游离组氨酸及其代谢产物组胺与赖氨酸的ε
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NH2在加热干燥处理过程中反应生成的，其形成主要与鱼粉加工时的温度有关。家禽等实验动物食用带有肌胃糜烂素的鱼粉，会导致腺胃分泌过量胃酸，刺激胃粘膜，引起肌胃糜烂和出血，严重时可爆发鸡黑色呕吐病，损害动物健康和造成经济损失。作为组胺H2受体激动剂，肌胃糜烂素诱导胃酸分泌的能力是组胺的10倍，而高水平的胃酸会引起鸡的肌胃糜烂，引起肌胃糜烂的能力是组胺的300倍，在促进cAMP形成方面强于组胺1000倍，并且具有更持久的效果。Tisljar等人报道称0.65ppm的肌胃糜烂素可导致肉鸡胃肠道器官的组织病理学损伤，肌胃和腺胃轻度至重度的角质层侵蚀和固有层水肿。而鱼粉中的组胺含量通常超过500μg/mL才会引起肌胃糜烂。基于肌胃糜烂素比与其结构相似的组胺对动物的危害更严重和持久，然而该物质目前暂无可购买到的标准品和国家限量标准，所以当务之急是合成肌胃糜烂素，为后续相关研究奠定基础。
[0003]目前，关于肌胃糜烂素的合成方法比较少，主要以下3种：
[0004]方法1、Fanning K N,Sutherland A.A facile synthesis of(S)
‑/>gizzerosine,a potent agonist of the histamine H2
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receptor[J].Tetrahedron Letters,2007,48(48):8479
‑
8481.
[0005][0006]方法2、Kiyota H.Synthesis of naturally derived bioactive compounds of agricultural interest[J].Bioscience,biotechnology,and biochemistry,2006,70(2):317
‑
324.
[0007][0008]方法3、赵艳,支永刚,张凤枰等.一种肌胃糜烂素的合成方法[P].CN105367500A,2018.
[0009][0010]其中，方法1总收率为31％，但需要在
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78℃的低温和贵金属的加压催化氢化条件下反应，且需要10步反应才能制得(S)
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肌胃糜烂素，对反应条件和设备要求较为苛刻，流程繁琐，不利于放大合成；方法2用酶法拆分、钯催化偶联且需要
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78℃的低温才能合成，大都只能在实验室小规模合成，且分离提纯非常困难，不适用较大量的合成；方法3利用赖氨酸末端氨基与α位氨基位阻的不同，直接与4
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(2
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氯乙基)咪唑反应，通过组胺盐酸盐羟基化、氯代、缩合3步反应，合成目标产物，该方法虽然简单、快速，但该方法产率较低，仅为12％。
[0011]因此，由于肌胃糜烂素合成步骤繁琐，合成条件苛刻，因而肌胃糜烂素难获得，给科研人员开展肌胃糜烂素相关毒理学研究和代谢实验带来极大不便。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供一种肌胃糜烂素的制备方法。
[0013]为了实现上述目的，本专利技术是通过以下方案予以实现的：
[0014]以CBZ
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赖氨酸为原料，在碳酸氢钠存在下与亚硝基铁氰化钠反应得到中间体I，将中间体I与Cs2CO3和碘甲烷反应得到中间体II，将中间体II与醋酸钠、硅胶粉和戴斯
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马丁试剂反应得到中间体III，将中间体III与组胺和氰基硼氢化钠反应得到中间体IV，将中间体IV与盐酸反应得到肌胃糜烂素。
[0015]因此本专利技术要求保护一种肌胃糜烂素的制备方法，包括以下步骤：
[0016]S1.CBZ
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赖氨酸与亚硝基铁氰化钠反应得到中间体I，其结构式如式(I)所示，
[0017][0018]S2.将中间体I与Cs2CO3和碘甲烷反应得到中间体II，其结构式如式(II)所示，
[0019][0020]S3.将中间体II与醋酸钠、硅胶粉和戴斯
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马丁试剂反应得到中间体III，其结构式如式(III)所示，
[0021][0022]S4.将中间体III与组胺和氰基硼氢化钠反应得到中间体IV，结构式如式(IV)所示，
[0023][0024]S5.将中间体IV与盐酸反应得到肌胃糜烂素，结构式如式(V)所示，
[0025][0026]优选地，所述步骤S1中，CBZ
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L
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赖氨酸的弱碱溶液与亚硝基铁氰化钠溶液混合，充分反应后去掉不容物，调pH至酸性，纯化即得中间体I。
[0027]更优选地，所述步骤S1中，使用盐酸、硫酸或者磷酸中的一种或几种弱酸调pH至酸性。
[0028]最优选地，所述步骤S1中，弱酸为盐酸。
[0029]更优选地，所述步骤S1中，调pH至2～4。
[0030]最优选地，所述步骤S1中，弱碱溶液为饱和弱碱溶液。
[0031]更优选地，所述步骤S1中，CBZ
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赖氨酸的弱碱溶液加入亚硝基铁氰化钠溶液中。
[0032]进一步优选地，所述步骤S1中，CBZ
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L
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赖氨酸的弱碱溶液逐滴缓慢加入亚硝基铁氰化钠溶液。
[0033]进一步优选地，所述步骤S1中，所述弱碱为硫酸氢钾、硫酸氢钠或者碳酸氢钠中的一种或几种。
[0034]最优选地，所述弱碱为碳酸氢钠。
[0035]更优选地，所述步骤S1中，充分反应为30～80℃反应3～10h。
[0036]再优选地，所述步骤S1中，充分反应为50～70℃反应5～8h。
[0037]进一步优选地，所述步骤S1中，充分反应为50℃反应8h。
[0038]更优选地，所述步骤S1中，所述纯化为用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，去除溶剂即得中间体I。
[0039]进一步优选地，所述步骤S1中，所述去除溶剂为无水硫酸钠干燥溶剂后蒸干。
[0040]优选地，所述步骤S2中，步骤S1的产物中间体I的DMF溶液先与Cs2CO3充分混匀反应后，再与甲基化试剂充分反应，去除溶剂后纯化即得中间体II。
[0041]更优选地，所述步骤S2中，与Cs2CO3充分混匀反应为5～20min。
[0042]进一步优选地，所述步骤S2中，与Cs2CO3充分混匀反应为20min。
[0043]更优选地，所述步骤S2中，与甲基化试剂充分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肌胃糜烂素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.CBZ
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赖氨酸与亚硝基铁氰化钠反应得到中间体I，S2.将中间体I与Cs2CO3和碘甲烷反应得到中间体II，S3.将中间体II与醋酸钠、硅胶粉和戴斯
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马丁试剂反应得到中间体III，S4.将中间体III与组胺和氰基硼氢化钠反应得到中间体IV，S5.将中间体IV与盐酸反应得到肌胃糜烂素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，CBZ
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赖氨酸的弱碱溶液与亚硝基铁氰化钠溶液混合，充分反应后去掉不容物，调pH至酸性，纯化即得中间体I。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，步骤S1的产物中间体I的DMF溶液先与Cs2CO3充分混合反应后，再与甲基化试剂充分反应，去除溶剂后纯化即得中间体II。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，步骤S2的产物中间体II的无水二氯甲烷溶液与醋酸钠、硅胶粉及戴...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐振林，焦迪，黄小清，杨嘉鑫威，陈子键，沈玉栋，王宇，罗林，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：