一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，将制备得到的6

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种高纯度己酮可可碱关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]己酮可可碱为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，不仅具有扩张脑血管及外周血管的作用、改善脑和四肢的血液循环，还能改善缺氧组织的氧化能力。其主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗，还可用于治疗十二指肠溃疡、病毒性肝炎、下肢静脉溃疡等疾病，临床用药广泛。
[0003]6‑
卤代
‑2‑
己酮，结构式为作为己酮可可碱的关键侧链，是合成己酮可可碱的关键中间体，US3737433A、US3422107A公开了上述中间体的制备方法，包括以下步骤：该路线以乙酰乙酸乙酯为原料，与1,3
‑
二溴丙烷经环合反应、卤代开环生成关键中间体6
‑
卤代
‑2‑
己酮，反应路线如下：
[0004][0005]但上述方法存在以下问题：第一步反应原料乙酰乙酸乙酯和1,3
‑
二溴丙烷环合产物杂质较多，需要进行精馏纯化；第二步开环反应杂质较多，仍然需要进行精馏纯化，同时第二步产物6
‑
卤代
‑2‑
己酮热稳定较差，在高温精馏过程中会发生聚合反应，产生较多聚合杂质，聚合杂质和可可碱发生反应从而引入到己酮可可碱成品，对产品质量产生影响，由于聚合杂质含有卤原子，大大增加了基因毒性杂质的引入风险，同时该精馏步骤对设备真空度要求较高，增大了工业放大生产的难度。
[0006]针对现有技术的不足，急需开发一种无需精馏纯化的生产6
‑
卤代
‑2‑
己酮的工业化生产方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种高纯度己酮可可碱中间体6
‑
溴
‑2‑
己酮的制备方法，本
专利技术的合成方法可以显著提高6
‑
溴
‑2‑
己酮的纯度和收率，避免了中间体的精馏过程以及精馏过程中由于高温产生的大量聚合杂质，同时降低了己酮可可碱的合成成本。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0010]a)己酮可可碱中间体粗产物的制备：式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物在碱存在下发生缩合反应生成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在氢卤酸和碱金属卤化物存在下发生开环反应生成式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，反应式如下：
[0011][0012]其中，X各自独立地为F、Cl、Br或I；
[0013]b)己酮可可碱中间体粗产物的纯化：在有机溶剂和水的混合溶剂中将上述式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物和碱金属亚硫酸氢盐反应，反应结束后经过滤得式V化合物；式V化合物和氢卤酸或碱在有机溶剂和水的混合溶剂反应，反应结束后萃取分液、分离后的有机相经减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，反应式如下：
[0014][0015]其中，X为F、Cl、Br或I，M为碱金属。
[0016]步骤a)中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物，优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
[0017]在一些实施例，步骤a)所述式I化合物和式II化合物反应完成后，减压浓缩，然后进行分馏或不分馏；特别的，优选不分馏，直接进行下一步反应。
[0018]在一些实施例，步骤a)所述缩合反应可以选自醇、C1
‑
C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇。
[0019]在一些实施例，步骤a)所述缩合反应的反应温度为40～100℃，优选60～90℃；反应时间为5～15h，优选10h。
[0020]在一些实施例，步骤a)所述缩合反应式I化合物与式II化合物的摩尔比为(1～3):1；碱金属碳酸盐与与式II化合物的摩尔比为(5～10):1。
[0021]在一些实施例，步骤a)所述氢卤酸选自HBr和HCl；所述碱金属卤化物选自溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾。
[0022]在一些实施例，步骤a)所述开环反应的反应温度为50～100℃，优选80～90℃；反应时间为1～5h。
[0023]在一些实施例，步骤a)所述开环反应的式III化合物与氢卤酸的摩尔比为(0.8～1.5):1；式III化合物与碱金属卤化物的摩尔比为(0.5～1.5):1。
[0024]在一些实施例，步骤a)缩合反应结束后经过滤、减压浓缩得式Ⅲ化合物；开环反应结束后经萃取、洗涤、减压浓缩得式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，上述后处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。
[0025]在一些实施例，步骤b)所述碱金属亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钾；碱金属亚硫酸氢盐与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.5～3):1。
[0026]在一些实施例，步骤b)所述氢卤酸选自HBr和HCl。
[0027]在一些实施例，步骤b)所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物。优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。
[0028]在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1
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C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇；有机溶剂与式IV化合物的体积质量比为(0.5～50)mL:1g；水与式IV化合物的体积质量比为(0.5～5)mL:1g；
[0029]在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，采用滴加的方式加入式IV化合物，滴加温度控制在10～60℃，优选20～30℃；反应温度为
‑
10～60℃，优选20～30℃；反应时间为1～5h。
[0030]在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，反应完成后过滤、打浆、减压干燥得到白色固体。
[0031]在一些实施例，步骤b)制备式IV化合物过程中，有机溶剂选自醇、C1
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C4的卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选二氯甲烷、氯仿；有机溶剂与式V化合物的体积质量比为(1～5)mL:1g；水与式V化合物的体积质量比为(1～20)mL:1g；氢卤酸与式V化合物的摩尔比(1～3):1。
[0032]在一些实施例，步骤b)所述游离反应制备式IV化合物过程中，反应温度为10～60℃，优选20～30℃；反应时间为0.5～5h，优选1～2h。
[0033]在一些实施例，步骤b)制备式V化合物过程中，采用醇对过滤后得到的滤饼进行打浆，优选地，醇选自甲醇和乙醇；醇与式IV化合物的体积质量比为(2～10)mL:1g，打浆的时间为1～5h。
[0034]在一些实施例，步骤b)制备式IV化合物过程中，先将反应混合物分液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度己酮可可碱中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)己酮可可碱中间体粗产物的制备：式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物在碱存在下发生缩合反应生成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在氢卤酸和碱金属卤化物存在下发生开环反应生成式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物，反应式如下：其中，X各自独立地为F、Cl、Br或I；b)己酮可可碱中间体粗产物的纯化：在有机溶剂和水的混合溶剂中将上述式Ⅳ所示的己酮可可碱中间体粗产物和碱金属亚硫酸氢盐反应，反应结束后经过滤得式V化合物；式V化合物和氢卤酸或碱在有机溶剂和水的混合溶剂反应，反应结束后萃取分液，分离后的有机相经减压浓缩得高纯度的式Ⅳ化合物，反应式如下：其中，X为F、Cl、Br或I，M为碱金属。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属氢氧化物，优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾；所述氢卤酸选自HBr和HCl；所述碱金属卤化物选自溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)所述缩合反应的溶剂选自醇、C1
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C4卤代烷烃、乙酸乙酯和四氢呋喃，优选甲醇、乙醇；所述缩合反应的反应温度为40～100℃、反应时间为5～15h；所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为(1～3):1；碱金属碳酸盐与与式II化合物的摩尔比为(5～10):1。4.根据权利要求1
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2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)所述开环反应的的反应温度为50～100℃，反应时间为1～5h；式III化合物与氢卤酸的摩尔比为(0.8～1.5):1；式III化合物与碱金属卤化物的摩尔比为(0.5～1.5):1。5.根据权利要求1
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2任一项所述的方法，其特征在于：步骤a)中，缩合反应结束后经过滤、减压浓缩得式Ⅲ化合物；开环反应结束后经萃取、洗涤、减压浓缩得式Ⅳ所示的己...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小春，郑少龙，袁胜鑫，单振华，杨文谦，李捍雄，
申请(专利权)人：广州一品红制药有限公司广州润霖医药科技有限公司一品红生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：