一种杂环化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环化合物及其制备方法与应用；所述杂环化合物如式I所示；所述杂环化合物的制备方法为(1)式Ⅳ所示化合物先在有机溶剂中与间氨基苯乙酮反应，后在酸性条件下水解，后加碱溶液处理得到式

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属药物化学
，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80％左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70％以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
[0003]表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFR
‑
TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者具有良好的治疗效果，一线使用EGFR
‑
TKI治疗为标准治疗。EGFR
‑
TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游MAPK和AKT信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。
[0004]4‑
(3
‑
乙炔基苯基)氨基
‑3‑
氰基
‑6‑
氨基
‑7‑
乙氧基喹啉、(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其盐为EGFR
‑
TKIs，适用于非小细胞肺癌；其中，(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺，亦命名为(E)
‑
N
‑
{4
‑
[(3
‑
乙炔基苯氨基)
‑3‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑6‑
喹啉基]}
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
丁烯酰胺，其结构式如下式Ⅱ所示：
[0005]
技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
[0007]本专利技术要解决的第二个技术问题是提供一种标准品。
[0008]本专利技术要解决的第三个技术问题是提供上述杂环化合物或标准品的一种用途。
[0009]本专利技术要解决的第四个技术问题是提供上述杂环化合物的检测方法。
[0010]本专利技术要解决的第五个技术问题是提供(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品中有关物质的检测方法。
[0011]本专利技术要解决的第六个技术问题是提供上述杂环化合物的制备方法。
[0012]专利技术思路：在制备(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品的过程中，会产生如结构式I所示的相关杂质，以及杂质化合物A～D。
[0013]为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，
[0014][0015]为了解决上述第二个技术问题，本专利技术公开了一种标准品，其包括式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
[0016]为了解决上述第三个技术问题，本专利技术公开了如式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或上述标准品在(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品质量检测方法中的用途。
[0017]在一些实施例中，用HPLC检测式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。
[0018]为了解决上述第四个技术问题，本专利技术公开了HPLC在检测式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物中的应用。
[0019]为了解决上述第五个技术问题，本专利技术公开了一种(E)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
‑
乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品中有关物质的HPLC检测方法。
[0020]在一些实施例中，所述有关物质为式I所示的杂环化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D中的任意一种或几种组合物；在一些实施例中，所述有关物质为式I所示的杂环化合物；在一些实施例中，所述有关物质为式I所示的杂环化合物，与化合物A、化合物B、化合物C、化合物D中的任意一种或几种组合物的组合。
[0021]在上述第三～第五个技术问题中，所述HPLC所采用的条件为：
[0022]色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；
[0023]流动相：流动相A为pH6.2～7.8的盐水溶液；流动相B为有机溶剂；
[0024]洗脱条件：流动相A与流动相B的体积比为(32～81):(19～68)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，2.一种标准品，其特征在于，包括如权利要求1所述式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。3.如权利要求1所述式I所示杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物，或权利要求2所述标准品在(E)
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N
‑
(3
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氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
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乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品质量检测方法中的用途。4.如权利要求3所述用途，其特征在于，用HPLC检测式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物。5.HPLC在检测式I所示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药，或其代谢物中的应用。6.如权利要求4所述用途，或权利要求5所述应用，或一种(E)
‑
N
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(3
‑
氰基
‑7‑
乙氧基
‑4‑
(3
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乙炔基苯基氨基)喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物的原料及其制剂产品中有关物质的HPLC检测方法，其特征在于，所述HPLC所采用的条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相：流动相A为pH6.2～7.8的盐水溶液；流动相B为有机溶剂；洗脱条件：流动相A与流动相B的体积比为(32～81):(19～68)；流速：0.5～1.5mL/min；柱温：15～35℃；检测波长：230～290nm；进样量：5～20μL；优选地，所述色谱柱为耐碱柱，优选为AgilentZORBAXExtendC18，4.6
×
250mm、HypersilGold250*4.6mm、WatersXBridgeC18250*4.6mm、phenomenexGeminiNX
‑
C18250*4.6mm、Chromcore120C184.6*250mm中的任意一种，进一步优选为AgilentZORBAXExtendC18，4.6
×
250mm；优选地，所述色谱柱中填料颗粒的直径为2.7～7.3μm，优选为4～6μm，进一步优选为5μm；优选地，所述色谱柱的长度为150～250mm，优选为250mm；优选地，所述流动相A的pH为6.3～7.7，优选为6.4～7.6，优选为6.5～7.5，进一步优选为7.0；
优选地，所述盐水溶液为乙酸盐水溶液、磷酸盐水溶液、钾盐水溶液、钠盐水溶液和铵盐水溶液中的任意一种或几种组合，优选为磷酸钾水溶液、磷酸二氢钾水溶液、磷酸氢二钾水溶液、磷酸钠水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸氢二钠水溶液和乙酸铵水溶液中的任意一种或几种组合，进一步优选为乙酸铵水溶液；优选地，所述盐水溶液的浓度为0.01～3wt％，优选为0.01～2wt％，进一步优选为1wt％；优选地，所述有机溶剂为乙腈或甲醇，优选为乙腈；优选地，所述流速为0.8～1.2mL/min，优选为1mL/min；优选地，所述柱温为20～30℃，优选为25℃；优选地，所述检测波长为235～285nm，优选为240～280nm，进一步优选为245～275nm，更进一步优选为255～265nm；优选地，所述进样量为5～15μL，优选为10μL；优选地，配置对照品溶液或供试品溶液或系统适应性溶液所用的溶剂为极性溶剂，优选为水和极性有机溶剂中的任意一种或两种组合，进一步优选为水和乙腈中的任意一种或两种组合，更进一步优选为水和乙腈按照体积比为(30～50):(50～70)的组合，再更进一步优选为水和乙腈按照体积比为40:60的组合。7.如权利要求6所述用途，其特征在于，所述洗脱条件为梯度洗脱，所述梯度洗脱的条件为，起始流动相A与流动相B的体积比为(75～81):(19～25)，中间流动相A与流动相B的体积比为(78～32):(68～22)，最终流动相A与流动相B的体积比为(75～81):(19～25)；优选为表1所示，或表2所示，或表3所示；表1表1表2时间(min)流动相A(％)流动相B(％)07525107525306535
405050453565503565517525567525表3时间(min)流动相A(％)流动相B(％)08119107525306535405050453565503565518119568119。8.权利要求1所述的式I所示杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式Ⅳ所示化合物先在有机溶剂中与间氨基苯乙酮反应，后在酸性条件下水解，后加碱溶液处理得到式
Ⅴ
所示化合物；(2)式
Ⅴ
所示化合物与式
Ⅵ
所示化合物反应制备得到式I所示杂环化合物；9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的任意一种或几种组合，优选为正丙醇和/或正丁醇，进一步优选为正丙醇；优选地，所述式Ⅳ所示化合物与间氨基苯乙酮的摩尔比为1:(0...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐海涛，刘超，葛海涛，刘美香，刘洋，杨晔，徐杰，
申请(专利权)人：江苏苏中药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：