一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：(2R,3R)

【技术实现步骤摘要】
一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及青霉素
，尤其涉及一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]自1929年Fleming发现青霉素至今已经将近一个世纪了。90多年来，抗生素为人类健康事业做出了卓越的贡献。随着抗生素的广泛应用、耐药菌株的增多，使控制病菌感染成为临床工作者面临的棘手问题。新型β
‑
内酰胺类抗生素以其强效、广谱、安全性高和耐药性低等优点，在抗感染药物中占据了越来越重要的地位。
[0003]目前，β
‑
内酰胺类抗生素可分为青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型β
‑
内酰胺类抗生素。青霉素和头孢菌素类抗生素的结构中都含有β
‑
内酰胺环。它们通过抑制D
‑
丙氨酰
‑
D
‑
丙氨酸转肽酶，从而抑制细菌的细胞壁的合成。而人体细胞没有细胞壁，药物对人体细胞不起作用，具有很高的选择性。非典型的β
‑
内酰胺类抗生素在化学结构上也含有β
‑
内酰胺环，如碳青霉烯类的亚胺培南和青霉烯类的呋罗培南等。这些新型的全合成广谱β
‑
内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌及厌氧菌都有很强的抗菌活性。在临床上也到了越来越广泛的应用。因此，碳青霉烯和青霉烯化合物的合成研究具有重要的意义。(3R,4R)
‑4‑
乙酰氧基
‑3‑
[[(R)
‑1‑
>叔丁基二甲基硅氧基]乙基]氮杂环丁
‑2‑
酮作为一个结构单元，是合成碳青霉烯和青霉烯β
‑
内酰胺类抗生素的关键中间体，对其工艺的研究价值也从中突显出来。其合成方法的研究自1990年以来有了较大的进展，在工艺上由半合成走向了全合成，发展到当前最具有挑战性的手性诱导不对称合成。
[0004]关于目标化合物合成的相关文献报道较多，通过对以报道文献路线的分析和总结，根据β
‑
内酰胺环不同的形成方法，将目标化合物的合成路线大致分为三类：(1)以发酵物6
‑
APA为起始原料，将双环变成单、(2)通过[2+2]环加成反应和(3)通过分子内的环合反应；合成路线(1)存在锌
‑
银还原脱溴的过程，相对比较困难，及得到非对映异构体的混合物，需要通过手性拆分得到单一光学纯度的目标化合物，合成路线(2)较(1)有较好的区域选择性，但仍然得到非对映异构体的混合物，且起始物料为稳定性不佳的亚胺，反应中有对人或环境不友好的试剂，不适用于工业生产，合成路线(3)中用到的试剂价格很贵，操作繁琐，且存在污染环境的试剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术公开一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，旨在解决
技术介绍
中提出来的技术问题。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0007]一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
[0008]步骤一：(2R,3R)
‑
环氧丁酸的制备；
[0009]步骤二：N
‑4‑
甲氧苯基
‑
N
‑
乙酰甲基胺的制备；
[0010]步骤三：(2R,3R)
‑
N
‑
乙酰甲基
‑
N
‑4‑
甲氧苯基
‑
2,3
‑
环氧丁酰胺的制备；
[0011]步骤四；(3R,4S)
‑3‑
[(R)
‑1‑
羟乙基]‑4‑
乙酰基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；
[0012]步骤五：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]‑4‑
乙酰基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；
[0013]步骤六：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]‑4‑
乙酰氧基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；
[0014]步骤七：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]‑4‑
乙酰氧基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备。
[0015]在一个优选的方案中，步骤一中，取L
‑
苏氨酸加入7.5N盐酸使之溶解，将其冷却至0度以下，取亚硝酸钠溶于水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0
‑
2度左右，滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，滴毕，将反应液室温搅拌过夜，重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右，将反应液放置室温，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
[0016]在一个优选的方案中，步骤二中，取对甲氧基苯胺溶于氯仿中，加入三乙胺和氯丙酮，混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水，分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。
[0017]在一个优选的方案中，步骤三中，取(2R,3R)
‑
环氧丁酸溶于无水四氢呋喃中，冷却至
‑
17度，加入三乙胺，搅拌下缓慢滴加氯甲酸乙酯，滴毕，剧烈搅拌30分钟，加入N
‑4‑
甲氧苯基
‑
N
‑
乙酰甲基胺，将反应液缓慢升至室温，继续搅拌过夜，过滤，将溶剂蒸干，加入5mL氯仿溶解，置于冰水中，加入2N盐酸洗，饱和碳酸钠水溶液，饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品。
[0018]在一个优选的方案中，步骤四中，取(2R,3R)
‑
N
‑
乙酰甲基
‑
N
‑4‑
甲氧苯基
‑
2,3
‑
环氧丁酰胺，溶于无水丙酮中，分次加入无水碳酸钾，混合物加热回流过夜，过滤，蒸去溶剂得到粗品，步骤五中，取(3R,4S)
‑3‑
[(R)
‑1‑
羟乙基]‑4‑
乙酰基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮溶于无水DMF中，加入咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，混合物室温搅拌27h，加入乙酸乙酯稀释，分别用稀盐酸、5％碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤一：(2R,3R)
‑
环氧丁酸的制备；步骤二：N
‑4‑
甲氧苯基
‑
N
‑
乙酰甲基胺的制备；步骤三：(2R,3R)
‑
N
‑
乙酰甲基
‑
N
‑4‑
甲氧苯基
‑
2,3
‑
环氧丁酰胺的制备；步骤四；(3R,4S)
‑3‑
[(R)
‑1‑
羟乙基]
‑4‑
乙酰基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；步骤五：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]
‑4‑
乙酰基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；步骤六：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]
‑4‑
乙酰氧基
‑
N
‑
对甲氧苯基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备；步骤七：(3R,4S)
‑3‑
[[(R)
‑1‑
叔丁基二甲基硅氧基]乙基]
‑4‑
乙酰氧基氮杂环丁
‑2‑
酮的制备。2.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，取L
‑
苏氨酸加入7.5N盐酸使之溶解，将其冷却至0度以下，取亚硝酸钠溶于水中配成40％的溶液，搅拌下在5个小时内将其缓慢的滴入，保持反应温度在0
‑
2度左右，滴毕，将反应液在室温下强烈搅拌30分钟后，冷却至0度以下，缓慢滴加40％氢氧化钠溶液，滴毕，将反应液室温搅拌过夜，重新冷却至0度，缓慢滴加6N盐酸，至pH为2左右，将反应液放置室温，用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。3.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，取对甲氧基苯胺溶于氯仿中，加入三乙胺和氯丙酮，混合物在45度下反应50分钟，冷却至室温，加入水，分出有机层，水层用氯仿再萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂得到粗品，无需处理直接用于下一步反应。4.根据权利要求1所述的一种碳青霉烯和青霉烯中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，取(2R,3R)

【专利技术属性】
技术研发人员：许成浩，魏海洋，齐鹏，李迪，
申请(专利权)人：苏州宝圣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：