依利格鲁司他可药用盐及其晶型制造技术

本发明专利技术提供了依利格鲁司他的多种可药用盐，包括萘二磺酸盐、草酸盐、戊二酸盐、粘酸盐，以及他们的各种晶型，还提供了包含这些盐和晶型的药物组合物、其制备方法及其用于治疗戈谢病、法布雷病、多囊性肾病的用途。多囊性肾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
依利格鲁司他可药用盐及其晶型


[0001]本专利技术涉及依利格鲁司他的可药用盐的及其晶型、制备方法和含有所述晶型的药物组合物及其用途，属于医药


技术介绍

[0002]依利格鲁司他(Eliglustat)，化学名为N
‑
[(1R,2R)
‑1‑
(2,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯并二恶烷
‑6‑
基)
‑2‑
羟基
‑1‑
(1
‑
吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，是一种强效、高度特异性神经酰胺类似物抑制剂，通过靶向葡萄糖神经酰胺合成酶降低葡萄糖神经酰胺的产生。依利格鲁司他胶囊2014年获美国FDA批准，用于一线治疗1型戈谢病成年患者的长期治疗。临床研究表明，依利格鲁司他胶囊与CYP2D6和CYP3A4抑制剂药物联用有可能显著增加药物的暴露量而引起PR,QTc,和/或QRS心动间隔的延长,导致心律失常；在依利格鲁司他血浆浓度达到500ng/mL时，药代动力学/药效学模型预测PR、QRS和QTcF间期平均增加22(26)、7(10)和13(19)毫秒。相对于CYP2D6广泛和中间代谢者84毫克一天口服两次的用量，针对CYP2D6代谢不良者，依利格鲁司他胶囊的用量下调至84毫克一天口服一次，以避免对CYP2D6代谢不良者产生心律失常的副作用。基于上述因素，上市的依利格鲁司他胶囊在临床使用上存在诸多不便。
[0003]在US6916802B2中描述了依利格鲁司他及其制备方法，并简单描述了“药学上可接受的盐”例如是无机酸，例如硫酸，盐酸，磷酸等，或有机酸，例如乙酸盐。没有对药用盐的物理化学性质进行研究，也未对盐的晶型进行研究。
[0004]在US7196205B2中简单的描述了依利格鲁司他生理上可接受的盐的种类，没有对药用盐的物理化学性质进行研究，也未对盐的晶型进行研究。
[0005]受到依利格鲁司他游离碱本身性质影响，获得稳定的固体形式的盐型及其晶型存在技术困难。例如WO2011066325A1中描述了依利格鲁司他的盐包括柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、甲基磺酸盐和醋酸盐，但是这些盐不能以固体形式获得；尽管能以固体形式获得到盐酸盐和1∶1的酒石酸盐，但是两者都不是结晶形态，且对于制剂而言吸湿性太强。依利格鲁司他半酒石酸盐比游离碱和其他盐更容易配制和合成。该专利具体公开了依利格鲁司他半酒石酸盐及其晶型是结晶的、非吸湿性的、水溶性的且流动性好于相应游离碱和其他盐，适于大规模制备，在5.1
°
,6.6
°
,10.7
°
,1 1.0
°
,15.9
°
,和21.7
°
的2θ处存在主要的X
‑
射线粉末衍射峰。在CN107445938A中描述了另一种依利格鲁司他的L
‑
半酒石酸盐晶型，X
‑
射线粉末衍射在2θ角为10.2
°
、12.4
°
、13.6
°
、14.9
°
、20.1
°
、22.1
°
处有主要特征峰，DSC图谱显示在161℃～162℃有吸热峰。
[0006]本专利技术提供一种新的依利格鲁司他盐及其晶型，能够以稳定的固体形式存在。相对依利格鲁司他半酒石酸盐晶型A，依利格鲁司他1,5
‑
萘二磺酸盐及其晶型具有更低的吸湿性，并且在水、模拟胃液中的溶解度差异小，预期口服后具有更平缓的血浆药物浓度，减轻因露剂量增加所导致的心律失常的不良反应。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种能够以稳定的固体形式存在的依利格鲁司他的可药用盐、溶剂合物及或其晶型。
[0008]在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐、溶剂合物及或其晶型在水和模拟胃液中的溶解度小于等于6.0mg/mL。
[0009]在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐为萘二磺酸盐、粘酸盐、戊二酸盐。
[0010]在一些实施方案中，依利格鲁司他的萘二磺酸盐可以选自1,5
‑
萘二磺酸盐、1,6
‑
萘二磺酸、1,7
‑
萘二磺酸、2,6
‑
萘二磺酸盐或2,7
‑
萘二磺酸盐。
[0011]在一些实施方案中，依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸与依利格鲁司他的摩尔比为1:1或1:2。
[0012]在一些实施方案中，依利格鲁司他的可药用盐为1,5
‑
萘二磺酸盐的水合物或非溶剂化物。1,5
‑
萘二磺酸盐的水合物为半水合物、一水合物、二水合物。
[0013]在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D，具有在4.9
°
、5.9
°
、18.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在7.0
°
、10.4
°
、24.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在14.2
°
、16.2
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D具有与图3A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
[0014]在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B，具有在7.3
°
、14.6
°
、6.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B进一步具有在22.8
°
、21.0
°
、20.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B进一步具有13.1
°
、3.3
°
、15.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B具有与图4A基本类似的X射线粉末衍射图谱。
[0015]在一些实施方案中，提供一种依利格鲁司他1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型C，具有在9.4
°
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐在水和模拟胃液中的溶解度小于等于6.0mg/mL。2.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为萘二磺酸盐、粘酸盐、戊二酸盐。3.一种依利格鲁司他的可药用盐，其特征在于，所述萘二磺酸盐为1,5
‑
萘二磺酸盐。4.权利要求3所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中1,5
‑
萘二磺酸与依利格鲁司他的摩尔比为1:1或1:2。5.权利要求4所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述可药用盐为1,5
‑
萘二磺酸盐的水合物或非溶剂化物。6.权利要求5所述的依利格鲁司他的可药用盐，所述1,5
‑
萘二磺酸盐的水合物为半水合物、一水合物、二水合物。7.权利要求1
‑
6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D，具有在4.9
°
、5.9
°
、18.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。8.权利要求7所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在7.0
°
、10.4
°
、24.7
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。9.权利要求8所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D进一步具有在14.2
°
、16.2
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。10.权利要求7所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型D具有与图3A基本类似的X射线粉末衍射图谱。11.权利要求1
‑
6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B，具有在7.3
°
、14.6
°
、6.5
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。12.权利要求11所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B进一步具有在22.8
°
、21.0
°
、20.8
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。13.权利要求12所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B进一步具有13.1
°
、3.3
°
、15.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。14.权利要求13所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型B具有与图4A基本类似的X射线粉末衍射图谱。15.权利要求1
‑
6中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型C，具有在9.4
°
、13.6
°
、20.1
°
、12.1
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。16.权利要求15所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在24.3
°
、12.8
°
、19.6
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。17.权利要求16所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型C进一步具有在6.2
°
、14.0
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。18.权利要求15所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的1,5
‑
萘二磺酸盐的晶型C具有与图5A基本类似的X射线粉末衍射图谱。19.一种依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为草酸盐的晶型A，具有在7.5
°
、15.5
°
、19.0
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。20.权利要求19所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在10.0
°
、22.3
°
、23.3
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。
21.权利要求20所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A进一步具有在12.8
°
，18.3
°
，20.70
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。22.权利要求19所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的草酸盐的晶型A具有与图6A基本类似的X射线粉末衍射图谱。23.权利要求1
‑
2中任意一项所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述盐为戊二酸盐的晶型A，具有在5.1
°
、19.3
°
、21.3
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。24.权利要求23所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在15.5
°
、6.4
°
、10.6
°
的2θ角(
±
0.2
°
)的X射线粉末衍射峰。25.权利要求24所述的依利格鲁司他的可药用盐，其中所述依利格鲁司他的戊二酸盐的晶型A进一步具有在18.6<...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘汉兰，吴燕昇，郭春哲，王晓晖，严知愚，
申请(专利权)人：曙方上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：