一种常山酮温敏凝胶复合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种常山酮温敏凝胶复合物及其制备方法与应用，该常山酮温敏凝胶复合物包括以下质量百分比组分：0.02～0.2％的常山酮、15～30％的泊洛沙姆407、1～10％的泊洛沙姆188。该常山酮温敏凝胶复合物是将氢溴酸常山酮

【技术实现步骤摘要】
一种常山酮温敏凝胶复合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一种常山酮温敏凝胶复合物及其制备方法，属于复合水凝胶制剂


技术介绍

[0002]犬乳腺癌是母犬发病率和死亡率最高的疾病之一，目前没有特效治疗方法。由于犬乳腺癌和人乳腺癌之间的临床病理具有高度相似性，因此可以通过研究人乳腺癌的治疗方式来探讨犬乳腺癌的疗法。乳腺癌是全球发病率和死亡率较高的癌症之一。传统抗乳腺癌药物临床疗效较低，且易产生耐药性。因此，需要开发出新的抗乳腺癌药物。常山酮是常山碱的一种衍生物，具有广泛的生物学活性。近年来发现其具有良好的抗癌作用，主要体现在抑制肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种癌症的增殖、上皮间质转化和转移。另外，常山酮还被用于治疗晚期实体瘤。然而，常山酮水溶性差，生物利用度低，需要开发出新型常山酮制剂加以解决。图1给出了常山酮的来源和应用发展史。
[0003]聚合物胶束是由双亲性嵌段共聚物在合适的温度和浓度条件下，通常自发形成直径约为100nm以下并具有热力学稳定性的纳米胶束系统。其具有载药量高、结构稳定和作用时间长等优势。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(d
‑
α
‑
tocopherol polyethylene glycol 1000succinate，TPGS)不仅是一种优良的乳化剂、稳定剂和渗透促进剂，还能通过增加药物的稳定性和吸收以提高其疗效。TPGS也可以自组装形成具有抗稀释作用的聚合物胶束并能有效抑制P
‑
糖蛋白地外排，此外，TPGS还具有一定的抗癌作用。TPGS聚合物胶束可利用其载药量高和体内滞留时间长等特点，通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应被动地富集在癌组织中。此外，由于常山酮是P
‑
gp的底物，TPGS聚合物胶束可能有助于常山酮在细胞和组织内的富集。然而聚合物胶束也存在一些问题，例如相关研究表明负载抗肿瘤药物的胶束经体循环到达肿瘤部位时量较少。
[0004]可注射水凝胶是一类可供注射使用极为亲水的三维网络结构凝胶。其具有类似于软组织的3D网络结构、良好保水能力以及应对各种环境刺激(如pH值、温度和酶)等优势，是一种具有广阔前景的药物输送载体。先前研究表明，包载化疗药物的水凝胶能局部治疗癌症，有效预防癌症的转移和复发。温敏凝胶是一类对温度变化敏感的原位凝胶，当环境温度低于最低临界相变温度时呈现液体状态，高于最低临界相变温度时呈现半固体状态，形成的半固体状态凝胶，可延长药物在用药部位的滞留时间。作为新型药物递送系统，温敏凝胶具有温敏性相变、精准递送药物和生物相容性好等特点。另外，温敏凝胶无需通过手术进行埋植，增加病患顺应性。制备时不需要胶凝剂等毒性较大的辅料，生物相容性好。在溶液状态向凝胶态转变时，可填满术后的不规则病灶。温敏凝胶可以实现生理靶向，药物主要被限制在注射部位，实现局部癌症治疗。但是药物分子直接与肿瘤细胞接触，由于细胞膜外排和耐药性等机制的存在，药物可能不会被肿瘤细胞摄取。因此，需要开发出一种将载药胶束嵌入温敏凝胶中复合载药体系，既能有效控释药物，又能促使药物从胶束或者温敏凝胶中缓慢持续释放，抑制P
‑
gp的外排，解决肿瘤耐药性问题并提高疗效。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：为了解决现有技术所存在的问题，本专利技术的第一目的是提供一种常山酮温敏凝胶复合物，本专利技术的第二目的是提供一种该常山酮温敏凝胶复合物的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该常山酮温敏凝胶复合物在制备促进犬乳腺癌术后伤口愈合药物中的应用。
[0006]技术方案：本专利技术所述一种常山酮温敏凝胶复合物，所述常山酮温敏凝胶复合物包括以下组分：0.02～0.2％的常山酮、15～30％的泊洛沙姆407、1～10％的泊洛沙姆188。
[0007]进一步地，所述常山酮温敏凝胶复合物包括以下组分：0.02～0.2％的常山酮、17.5～30％的泊洛沙姆407、2.5～10％的泊洛沙姆188。
[0008]进一步地，所述常山酮温敏凝胶复合物的平均粒径为17.33～41.2nm，平均zeta电位值为5.31～17.35mV，平均多分散系数为0.2～0.4。
[0009]更进一步地，所述常山酮温敏凝胶复合物的平均粒径为20.25
±
2.5nm(平均值加减标准偏差)，平均zeta电位值为15.10
±
1.82mV(平均值加减标准偏差)，平均多分散系数为0.236
±
0.01(平均值加减标准偏差)。
[0010]本专利技术所述常山酮温敏凝胶复合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)制备氢溴酸常山酮
‑
TPGS聚合物胶束；
[0012](2)制备泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液；
[0013](3)将氢溴酸常山酮
‑
TPGS聚合物胶束加入泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液中，得到常山酮温敏凝胶复合物。
[0014]进一步地，步骤(2)中，制备泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液的凝胶辅料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
[0015]进一步地，步骤(2)中，所述泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液的胶凝温度为36.5～38.5℃。
[0016]进一步地，步骤(2)中，所述泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液的胶凝时间为89.6～92.0s。
[0017]进一步地，所述泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液的胶凝时间为88.7～90.4s。
[0018]进一步地，步骤(3)中，所述常山酮
‑
聚合物胶束与泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液的体积比为5～15：1000。
[0019]本专利技术所述常山酮温敏凝胶复合物在制备术后乳腺癌治疗药物中的应用。
[0020]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：
[0021](1)本专利技术制备方法操作简单，制得的常山酮温敏凝胶复合物呈现温度敏感型，在体表37℃易于凝固。粒子之间的相互排斥力较好，体系稳定，多分散系数<0.4。
[0022](2)本专利技术制得的常山酮温敏凝胶复合物呈球形分散体的形式存在，具有网状结构水凝胶的横截面，同时网格尺寸增加较多，水凝胶的目数也增多。能明显抑制了犬乳腺癌细胞系CMT
‑
U27的增殖、水平迁移和侵袭，且能够有效抑制术后荷犬乳腺癌裸鼠肿瘤组织的生长作用，能更有效地抑制术后荷犬乳腺癌裸鼠模型裸鼠肿瘤组织的肺转移，并一定程度上抑制炎症，且改善荷瘤裸鼠的预后，具有较高的安全性。
[0023](3)本专利技术制得的常山酮温敏凝胶复合物属于新型药物载体，通过将药物嵌入于温敏凝胶中，制成粒径为纳米级的局部给药系统，它具有广泛的药物适应性，具有靶向、缓
释和促进伤口愈合等优点，是一种极具发展前景的新型给药系统。
附图说明
[0024]图1是常山酮的来源和应用发展史图；
[0025]图2是实施例3制得的常山酮温敏凝胶复合物形貌图；
[0026]图3是实施例3制得的常山酮温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种常山酮温敏凝胶复合物，其特征在于，所述常山酮温敏凝胶复合物包括以下质量百分比组分：0.02～0.2％的常山酮、15～30％的泊洛沙姆407、1～10％的泊洛沙姆188。2.根据权利要求1所述常山酮温敏凝胶复合物，其特征在于，所述常山酮温敏凝胶复合物包括以下组分：0.02～0.2％的常山酮、17.5～30％的泊洛沙姆407、2.5～10％的泊洛沙姆188。3.根据权利要求1或2所述常山酮温敏凝胶复合物，其特征在于，所述常山酮温敏凝胶复合物的平均粒径为17.33～41.2nm，平均zeta电位值为5.31～17.35mV，平均多分散系数为0.2～0.4。4.权利要求1
‑
3任一项所述常山酮温敏凝胶复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备氢溴酸常山酮
‑
TPGS聚合物胶束；(2)制备泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液；(3)将氢溴酸常山酮
‑
TPGS聚合物胶束加入泊洛沙姆温敏原位凝胶溶液中，得到常山...

【专利技术属性】
技术研发人员：左儒楠，李琳，孙菲菲，曲少奇，程平，李红芳，
申请(专利权)人：安徽农业大学，
类型：发明
国别省市：