一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法及其应用，属于药物缓释控制释放技术领域。该制备方法包括以下步骤：i)将40

【技术实现步骤摘要】
一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物缓释控制释放
，尤其涉及一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]凝胶支架具有载药效率高、缓释能力强、全身毒性低等优点，已广泛应用于再生医学和肿瘤免疫治疗中。目前，利用凝胶支架递送系统是优化小分子抑制剂诱导铁死亡和免疫激活能力的一个较好的解决方案。然而，目前大多数凝胶都是水凝胶或水包油乳剂，这些给药系统在药物释放的早期通常会出现负载的亲水活性物质随时间的推移而迅速释放的问题。因此，开发水包油乳剂等新型药物载体，探索其在肿瘤免疫治疗中的性能，进而满足日益增长的肿瘤治疗需求，仍有很高的应用价值。

技术实现思路

[0003]本专利技术设计了一种基于Pickering乳液凝胶(APEG)的多功能给药系统，该系统通过静电相互作用，利用远螯聚合物将水滴连接在油相中。该体系具有良好的生物相容性、良好的剪切变稀粘弹性、高的载药能力和较强的缓释能力，是一种性能优异的的药物递送体系。其中，疏水性的RSL
‑
3(铁死亡诱导剂)负载在油相中，亲水性的PD
‑
1抗体负载在水相中，形成的RSL
‑
3+PD
‑
1@gel可以同时释放RSL
‑
3和PD
‑
1，并表现出良好的脂肪酶触发的持续性释放模式。在RSL
‑
3和PD
‑
1联合治疗下，RSL
‑r/>3+PD
‑
1@gel可通过级联扩增促进肿瘤细胞的铁死亡，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，将“冷”的肿瘤微环境(TME)转化为“热”的TME，进而提高肝癌免疫治疗的效果。
[0004]本专利技术的目的之一在于提供一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0005]i)羧基功能化纳米颗粒的制备
[0006]将40
‑
60mg紫胶溶于0.5
‑
1.5mL乙醇中，将80
‑
120μL的紫胶溶液注入到2
‑
4mL去离子水中，当乙醇迅速与水混合时，紫胶迅速沉淀形成紫胶NPs；
[0007]ii)RSL
‑
3+PD
‑
1@gel的制备
[0008]紫胶NPs在水相中的浓度为1.5
‑
1.8mg/mL，PD
‑
1抗体也溶解在水相中；碘化油油相中遥螺旋聚合物NH2‑
PS
‑
NH2的浓度为8
‑
12mg/mL，RSL
‑
3也溶解在碘化油油相中；油水相体积比为0.5
‑
1.5:2
‑
4，将油水相混合物剪切成Pickering乳液凝胶，即制得RSL
‑
3+PD
‑
1@gel。
[0009]优选地，所述步骤i)中紫胶的添加量为50mg，乙醇的添加量为1mL。
[0010]更优选地，所述步骤i)中将100μL的紫胶溶液注入到3mL去离子水中。
[0011]更优选地，所述步骤ii)中紫胶NPs在水中的浓度为1.67mg/mL，油相中遥螺旋聚合物NH2‑
PS
‑
NH2的浓度为10mg/mL。
[0012]更优选地，所述步骤ii)中油水相体积比为1:3。
[0013]更优选地，所述步骤ii)碘化油中RSL
‑
3的浓度为1mg/ml，水相中PD
‑
1抗体的浓度
为1mg/ml。
[0014]本专利技术的目的之二在于提供上述制备方法制得的双相载药Pickering乳液凝胶。
[0015]本专利技术的目的之三在于提供上述双相载药Pickering乳液凝胶在制备抗癌药物中的应用。
[0016]优选地，所述癌症为肝癌或胰腺癌。
[0017]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0018]许多证据表明，凝胶是运送化疗药物、小分子抑制剂、PD
‑
1/PD
‑
L1单克隆抗体的良好载体，并能在激活免疫的基础上产生较强的抗肿瘤作用。我们构建了以临床使用的碘化油为主要成分的APEG体系。APEG系统与传统凝胶系统不同，由分散在油相中的水滴组成，这使其适用于递送疏水和亲水药物。RSL
‑
3+PD
‑
1@gel具有良好的稳定性，在脂肪酶存在的情况下，凝胶能够以恒定速率释放RSL
‑
3和PD
‑
1，避免了药物释放初期的爆发释放，这是在其他给药系统中经常面临的问题。此外，由于剪切减薄粘弹性特性，APEG系统可以直接在空气和水下打印成各种2D和3D模型，使其成为注射和建模的理想选择。
[0019]我们开发的性能优异的Pickering乳液凝胶能够以刺激触发和持续释放的方式递送RSL
‑
3和PD
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1抗体。RSL
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3+PD
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1@gel通过级联放大诱导肿瘤细胞铁死亡，引发强烈的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，从而对低免疫原性HCC、胰腺癌和顽固性恶性腹水产生有效的治疗效果。因此，该策略为有效治疗对免疫检查点抑制剂反应差的低免疫原性肿瘤提供了一个有效的平台。
附图说明
[0020]图1为实施例1中Pickering乳液凝胶(APEGs)的设计制备与表征。
[0021]图2为试验例1中药物凝胶对肝细胞肝癌和胰腺癌的体内抗肿瘤效果图。
[0022]图3为试验例1中药物凝胶促进铁死亡和激活肿瘤免疫的效果图。
[0023]图4为试验例1中晚期肝癌腹水的疗效验证。
具体实施方式
[0024]实施例1
[0025]一、材料制备
[0026]i)羧基功能化纳米颗粒(NPs)的制备
[0027]将50mg紫胶溶于1mL乙醇中，用1
‑
200μL移液枪头快速将100μL的紫胶溶液注入到3mL去离子水中。当乙醇迅速与水混合时，紫胶迅速沉淀形成紫胶NPs。用动态光散射(DSL)测粒径分布。
[0028]ii)RSL
‑
3+PD
‑
1@gel的制备
[0029]紫胶NPs在水中的浓度为1.67mg/mL，碘化油油相中遥螺旋聚合物NH2‑
PS
‑
NH2的浓度为10mg/mL，油水相体积比为1:3，通过涡流振荡器将油水相混合物在几分钟内剪切成Pickering乳液凝胶(APEGs)。
[0030]将RSL
‑
3溶解在碘化油中，终浓度为1mg/ml，将PD
‑
1抗体溶解在含有1.67mg/mL紫胶NPs的水相中，PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双相载药Pickering乳液凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：i)羧基功能化纳米颗粒的制备将40
‑
60mg紫胶溶于0.5
‑
1.5mL乙醇中，将80
‑
120μL的紫胶溶液注入到2
‑
4mL去离子水中，当乙醇迅速与水混合时，紫胶迅速沉淀形成紫胶NPs；ii)RSL
‑
3+PD
‑
1@gel的制备紫胶NPs在水相中的浓度为1.5
‑
1.8mg/mL，PD
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1抗体也溶解在水相中；碘化油油相中遥螺旋聚合物NH2‑
PS
‑
NH2的浓度为8
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12mg/mL，RSL
‑
3也溶解在碘化油油相中；油水相体积比为0.5
‑
1.5:2
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4，将油水相混合物剪切成Pickering乳液凝胶，即制得RSL
‑
3+...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鹏，陈东，代晓猛，张佳，郭一璇，阮健，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：