13,14-双一氧化氮供体-β-榄香烯衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了13,14

【技术实现步骤摘要】
13,14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和新药研发领域，具体涉及13,14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物及其制备和应用。

技术介绍

[0002]天然产物是天然药物自然进化和长期更新所保留的优势结构，可参与多种靶蛋白的作用并发挥特定的活性，具有广泛的生物活性，如，抗炎症、抗肿瘤、抗抑郁等。在过去的几十年里，天然产物已经成为新药开发的重要来源。绝大多数抗癌和抗炎药物来自天然产品或其衍生物，如从莪术中提取的抗肿瘤药物榄香烯。
[0003]小分子化合物榄香烯是从莪术干燥块茎中提取分离的倍半萜类挥发油。截至目前，榄香烯已发现多种构型，其中β
‑
榄香烯是发挥抗肿瘤活性的主要成分。在我国，榄香烯其口服乳和注射液已被国家食品药品监督局批准，具有广谱抗肿瘤活性，是临床上广泛应用的晚期肿瘤治疗药物。但因其水溶性差、生物利用度低而受到限制。因此，有必要对β
‑
榄香烯进行结构修饰和改造，引入一氧化氮(NO)供体等其他抗肿瘤药效团，一方面改善其理化性质，另一方面提高其抗肿瘤活性。
[0004]NO作为气体信使分子，在体内产生广泛的生物活性作用。研究发现，在巨噬细胞内，由细胞毒素刺激下产生的NO，能够有效阻断肿瘤细胞DNA的生成，起到抗肿瘤作用。但是，NO作为水溶性自由基气体小分子，因其在体内扩散、转移迅速，半衰期较短，导致不能有效积累和转移。因此，在新药研发中一般使用NO供体与药物进行拼接，在要入进入体内后，可释放出NO，进而发挥抗肿瘤作用。但是，NO供体对NO的释放缺乏靶向性，不会仅仅在肿瘤部位释放NO。在药物分子进入血液循环后，就可能代谢分解，释放NO。这虽然是NO供体型药物的一个不足，但是这血液中释放的NO却可以杀灭血液中的肿瘤细胞，为白血病的治疗提供了机会。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种13,14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，以13,14
‑
双氯
‑
β
‑
榄香烯为原料，首先引入含氮结构作为连接臂，制备得到13,14
‑
双胺
‑
β
‑
榄香烯中间体，再与呋咱NO供体连接，最终制备得到具有新型连接臂的13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物。
[0006]一种13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，或其可药用盐，或溶剂化物，或其对映异构体、非对映异构体，所述13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物的结构如式(I)所示：
[0007][0008]其中：
[0009]R1为含氮原子的直链或环状胺结构；
[0010]R2、R3分别独立选自C1‑
10
链烷基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基、5
‑
10元环杂芳基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基或C2‑
10
烷氧基。
[0011]作为优选，式(I)中：
[0012]R1为C2‑5的含氮原子的直链胺结构或C3‑
10
的环状胺结构；
[0013]R2、R3分别独立选自C2‑6的链烷基、C2‑6的烯基、C2‑6的炔基。
[0014]在一优选例中，式(I)中：
[0015]R1选自选自选自表示R1与β
‑
榄香烯相连的位点，表示R1与羰基相连的位点；
[0016]R2、R3分别独立选自
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑‑
C≡C
‑‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH＝CHCH2‑
、
‑‑
CH2C≡CCH2‑
、
‑‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH＝CHCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
。
[0017]作为优选，式(I)中：
[0018]R1为为表示R1与β
‑
榄香烯相连的位点，表示R1与羰基相连的位点；；
[0019]R2、R3分别独立选自
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑‑
C≡C
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH＝CHCH2‑‑
、
‑‑
CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH＝CHCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
。
[0020]作为优选，所述13,14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物选自如下结构所示的化合物1～12：
[0021][0022]本专利技术的第二个目的是提供上述13,14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物的制备方法，采用如下技术方案：
[0023](1)β
‑
榄香烯A
‑
1进行13、14位烯丙位氯代反应得到中间体A
‑
2；
[0024](2)含有氮杂原子官能团的R1结构片段A
‑
3通过选择性亲核取代到中间体A
‑
2的13,14位上，得到中间体A
‑
4；
[0025](3)中间体A
‑
4脱去保护得到中间体A
‑
5；
[0026](4)苯巯基乙酸A
‑
6经过30％H2O2氧化处理，又经发烟硝酸处理闭环得到中间体A
‑
7；
[0027本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，或其可药用盐，或溶剂化物，或其对映异构体、非对映异构体，其特征在于，所述13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物的结构如式(I)所示：其中：R1为含氮原子的直链或环状胺结构；R2、R3分别独立选自C1‑
10
链烷基、C3‑
12
环烷基、C6‑
12
芳基、5
‑
10元环杂芳基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基或C2‑
10
烷氧基。2.根据权利要求1所述的一种13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，其特征在于，式(I)中：R1为C2‑5的含氮原子的直链胺结构或C3‑
10
的环状胺结构；R2、R3分别独立选自C2‑6的链烷基、C2‑6的烯基、C2‑6的炔基。3.根据权利要求2所述的一种13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，其特征在于，式(I)中：R1选自选自选自表示R1与β
‑
榄香烯母核相连的位点，表示R1与羰基相连的位点；R2、R3分别独立选自
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH＝CHCH2‑
、
‑
CH2C≡CCH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH＝CHCH2CH2‑
、
‑
CH2CH2C≡CCH2CH2‑
。4.根据权利要求3所述的一种13，14
‑
双一氧化氮供体
‑
β
‑
榄香烯衍生物，其特征在于，式(I)中：R1为为表示R1与β
‑
榄香烯相连的位点，表示R1与羰基相连的位点；R2、R3分别独立选自R2、R3分别独立选自
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢恬，白仁仁，叶向阳，朱俊龙，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：