用于检测肺癌的组合物和方法技术

本公开一方面提供了用于检测肺癌例如，早期检测肺癌的技术。在另一方面，本文提供的技术可用于选择和/或监测和/或评估施用于确定患有或易患肺癌的受试者的治疗的功效。在一些实施方案中，本文提供的技术可用于开发伴随诊断，例如，通过结合治疗测量肿瘤负荷和肿瘤负荷的变化。荷的变化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测肺癌的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月8日提交的美国临时申请序列号63/049,538的权益，所述申请的内容全部并入本文。

技术介绍

[0003]癌症的早期检测大大增加了成功治疗的机会。然而，包括肺癌在内的许多癌症仍然缺乏有效的筛查建议。癌症筛查测试的典型挑战包括有限的灵敏度和特异性。假阳性结果率高可能特别令人担忧，因为它会给不想不必要地施用(或接受)可能具有不希望的副作用的抗癌疗法的临床医生和患者带来困难的管理决策。相反，假阴性结果率高无法满足筛查测试的目的，因为错过了需要治疗的患者，从而导致治疗延迟，并因此降低成功的可能性。

技术实现思路

[0004]本公开尤其提供了用于实现有效肺癌筛查的见解和技术。在一些实施方案中，本公开尤其提供了对非小细胞肺癌筛查特别有用的见解和技术。在一些实施方案中，提供的技术对于检测早期肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)是有效的。在一些实施方案中，提供的技术即使在应用于包含无症状个体或由无症状个体组成的群体时也是有效的(例如，由于足够高的灵敏度和/或低的假阳性和/或假阴性结果率)。在一些实施方案中，提供的技术在应用于包含没有发展肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)的遗传风险的个体(例如，无症状个体)或由所述个体组成的群体时是有效的。在一些实施方案中，提供的技术在应用于包含有症状个体(例如，遭受一种或多种肺癌症状的个体)或由所述个体组成的群体时是有效的。在一些实施方案中，提供的技术在应用于包含具有肺癌风险的个体(例如，具有肺癌的遗传和/或生活史相关风险因素的个体)或由所述个体组成的群体时是有效的。在一些实施方案中，提供的技术可以是或包括一种或多种组合物(例如，分子实体或复合物、系统、细胞、集合、组合、试剂盒等)和/或方法(例如，制造、使用、评估等)，如对于阅读本文提供的公开的本领域技术人员来说将是清楚的。
[0005]在一些实施方案中，本公开用某些现有技术(包括例如检测和诊断肺癌的某些常规方法)确定问题的根源。例如，本公开认识到许多常规的诊断测定，例如X射线成像、痰液测试、低剂量CT扫描和/或基于游离核酸、血清蛋白(例如，癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA 21
‑
1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血清胃泌素释放肽前体(ProGRP)和/或鳞状细胞癌抗原(SCCA))的分子测试，和/或细胞外囊泡的整体分析，可能耗时、昂贵和/或缺乏足以提供可靠和全面的诊断评估的灵敏度和/或特异性。在一些实施方案中，本公开尤其提供通过检测个体细胞外囊泡中肺癌的靶生物标志物特征的共定位来解决此类问题的技术(包括系统、组合物和方法)，所述细胞外囊泡包含至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽和选自由以下组成的组的至少一个靶生物标志物：表面蛋白生物标志物、内部蛋白生物标志物和RNA生物标志物。在一些实施方案中，本公开尤其提供了通过使用基于个体细胞外囊
泡中至少两个或更多个靶实体(例如，靶生物标志物特征)的相互作用和/或共定位的靶实体检测方法(由申请人开发并描述于均在2020年2月28日提交且名为“Systems,Compositions,and Methods for Target Entity Detection”的美国申请号16/805,637(公布为US2020/0299780)和国际申请PCT/US2020/020529(公布为WO2020180741))检测肺癌的此类靶生物标志物特征来解决此类问题的技术(包括系统、组合物和方法)。
[0006]在一些实施方案中，本公开尤其提供了以下见解：对无症状个体进行筛查(例如，在出现症状之前或以其他方式在没有出现症状的情况下进行定期筛查)可能是有益的，并且甚至对于肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)的有效管理(例如，成功治疗)是重要的。在一些实施方案中，每本公开提供了在一些实施方案中在无症状个体中可以被实施以检测肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)，包括早期癌症的肺癌筛查系统。在一些实施方案中，提供的技术被实施以实现对无症状个体的定期筛查。本公开提供了例如组合物(例如，试剂、试剂盒、组分等)以及提供和/或使用它们的方法，包括涉及对一个或多个个体(例如，有症状或无症状个体)进行定期测试的策略。本公开定义了此类系统的有用性，并提供了用于实施它们的组合物和方法。
[0007]在一些实施方案中，提供的技术实现对肺癌的一个或多个特征(例如，发病、进展、对治疗的反应性、复发等)的检测(例如，早期检测，例如，在一个或多个无症状个体和/或一个或多个群体中)，其中灵敏度和/或特异性(例如，假阳性和/或假阴性结果的比率)适用于允许将提供的技术有用地应用于单次和/或定期(例如，周期性)评估。在一些实施方案中，提供的技术可用于与常规医疗检查结合，所述常规医疗检查诸如但不限于：体检、全科医生就诊、胆固醇/血脂测试、糖尿病(2型)筛查、结肠镜检查、血压筛查、甲状腺功能测试、前列腺癌筛查、乳腺图像、HPV/Pap涂片和/或预防接种。在一些实施方案中，提供的技术可用于与一种或多种治疗方案结合；在一些实施方案中，提供的技术可以改进此类一种或多种治疗方案的一个或多个特征(例如，根据接受的参数的成功率)。
[0008]在一些方面，提供了用于将受试者(例如，无症状受试者)分类为患有或易患肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)的技术。在一些实施方案中，本公开提供了用于将受试者(例如，无症状受试者)分类为患有或易患肺癌(例如，在一些实施方案中为非小细胞肺癌)的方法或测定。在一些实施方案中，提供的方法或测定包括(a)在来自有需要的受试者的血液来源样品中检测表达肺癌的靶生物标志物特征的细胞外囊泡，所述靶生物标志物特征包含：至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽和至少一个选自由表面蛋白生物标志物、囊泡内蛋白生物标志物和囊泡内RNA生物标志物组成的组的靶生物标志物，其中所述表面蛋白生物标志物选自ALCAM、ABCC3、ARSL、B3GNT3、CDCP1、CDH1、CDH3、CD55、CD274(PD
‑
L1)、CEACAM5、CEACAM6、CELSR1、CLDN18、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CLIC6、DMBT1、DSG2、EGFR、EPCAM、EPHX3、EVA1A、FOLR1、GJB1、GJB2、GPC4、HS6ST2、KDELR3、KRTCAP3、IG1FR、LAMB3、LFNG、LSR、MANEAL、MET、MSLN、MUC1、MUC21、PIGT、PODXL2、PRRG4、ROS1、SDC1、SERINC2、SEZ6L2、SLC34A2、sTn抗原、Tn抗原、T抗原、SLC44A4、SLC6A14、SLC7A7、SMIM22、SMPDL3B、ST14、TACSTD2、TMC4、TMC5、TMEM45B、TMPRSS2、TMPRSS4、TNFRSF10B、TSPAN1、TSPAN8及其组合；所述囊泡内蛋白生物标志物选自AOC1、C12orf45、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供或获得来自受试者的血液来源样品；(b)在所述血液来源样品中检测表达第一靶生物标志物特征的细胞外囊泡(“第一靶生物标志物特征表达细胞外囊泡”)，所述第一靶生物标志物特征包含：至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽和选自由以下组成的组的至少一个靶生物标志物：表面蛋白生物标志物、囊泡内蛋白生物标志物和囊泡内RNA生物标志物，其中：所述表面蛋白生物标志物选自ABCC3、ALCAM、ARSL、B3GNT3、CDCP1、CDH1、CDH3、CD55、CD274(PD
‑
L1)、CEACAM5、CEACAM6、CELSR1、CLDN18、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CLIC6、DMBT1、DSG2、EGFR、EPCAM、EPHX3、EVA1A、FOLR1、GJB1、GJB2、GPC4、HS6ST2、IG1FR、KDELR3、KRTCAP3、LAMB3、LFNG、LSR、MANEAL、MET、MSLN、MUC1、MUC21、PIGT、PODXL2、PRRG4、ROS1、SDC1、SERINC2、SEZ6L2、SLC34A2、SLC44A4、SLC6A14、SLC7A7、SMIM22、SMPDL3B、ST14、sTn抗原、Tn抗原、T抗原、TACSTD2、TMC4、TMC5、TMEM45B、TMPRSS2、TMPRSS4、TSPAN1、TSPAN8、TNFRSF10B及其组合；所述囊泡内蛋白生物标志物选自AOC1、C12orf45、CRABP2、CST1、ETV4、FAM83A、FOXA2、HMGB3、LGALS3BP、MIF、NAPSA、PPP1R14D、S100A14、SBK1、SCGB3A2、SFTA2、SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SPINK1、TGFA、ZC3H11A及其组合；所述囊泡内RNA生物标志物选自ABCC3、AOC1、ARSL、B3GNT3、C12orf45、CDCP1、CDH1、CDH3、CEACAM5、CEACAM6、CELSR1、CLDN18、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CLIC6、CRABP2、CST1、DMBT1、DSG2、EPCAM、EPHX3、ETV4、EVA1A、FAM83A、FOLR1、FOXA2、GJB1、GJB2、GPC4、HMGB3、HS6ST2、KDELR3、KRTCAP3、LAMB3、LFNG、LGALS3BP、LSR、MANEAL、MIF、MSLN、MUC1、MUC21、NAPSA、PIGT、PODXL2、PPP1R14D、PRRG4、ROS1、S100A14、SBK1、SCGB3A2、SDC1、SERINC2、SEZ6L2、SFTA2、SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SLC34A2、SLC44A4、SLC6A14、SLC7A7、SMIM22、SMPDL3B、SPINK1、ST14、TGFA、TMC4、TMC5、TMEM45B、TMPRSS2、TMPRSS4、TSPAN1、TSPAN8、ZC3H11A及其组合；(c)将指示所述血液来源样品中表达所述第一靶生物标志物特征的细胞外囊泡的水平的样品信息与包括第一参考阈值水平的参考信息进行比较；(d)当所述血液来源样品示出相对于参考所述第一参考阈值水平的分类截止值升高的第一靶生物标志物特征表达细胞外囊泡水平时，将所述受试者分类为患有或易患肺癌。2.如权利要求1所述的方法，其中当所述至少一个靶生物标志物选自所述表面蛋白生物标志物中的一个或多个时，所述选定的一个或多个表面蛋白生物标志物和所述至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽是不同的。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述步骤(b)和(c)对至少第二靶生物标志物特征是重复的，并且其中所述分类截止值参考所述第一参考阈值水平和对应于所述至少第二靶生物标志物特征的至少第二参考阈值水平。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述细胞外囊泡相关膜结合多肽是或包含ALCAM、B3GNT3、CDCP1、CDH1、CDH3、CD55、CD274(PD
‑
L1)、CEACAM5、CEACAM6、CLDN3、CLDN4、DSG2、EGFR、EPCAM、FOLR1、GJB1、GJB2、IG1FR、LAMB3、MET、MSLN、MUC1、PIGT、PODXL2、ROS1、SDC1、SLC34A2、SMPDL3B、ST14、sTn抗原、Tn抗原、T抗原、TACSTD2、TMPRSS4、TSPAN8、TNFRSF10B或其组合。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽和至少两个选自由以下组成的组的靶生物标志物：表面蛋白生物标志物、囊泡内蛋白生物标志物和囊泡内RNA生物标志物。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述至少两个靶生物标志物包含以下组合之一：
‑
至少两个不同的表面蛋白生物标志物；
‑
至少两个不同的囊泡内蛋白生物标志物；
‑
至少两个不同的囊泡内RNA生物标志物；
‑
表面蛋白生物标志物和囊泡内蛋白生物标志物；
‑
表面蛋白生物标志物和囊泡内RNA生物标志物；
‑
囊泡内蛋白生物标志物和囊泡内RNA生物标志物。7.一种方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供或获得来自受试者的血液来源样品；(b)在所述血液来源样品中检测表达第一靶生物标志物特征的细胞外囊泡(“第一靶生物标志物特征表达细胞外囊泡”)，所述第一靶生物标志物特征包含：至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽和至少一个靶生物标志物，其中所述靶生物标志物是或包含表面蛋白生物标志物，其中所述靶生物标志物特征包含如表4中所列的生物标志物组合；(c)将指示所述血液来源样品中表达所述第一靶生物标志物特征的细胞外囊泡的水平的样品信息与包括第一参考阈值水平的参考信息进行比较；(d)当所述血液来源样品示出相对于参考所述第一参考阈值水平的分类截止值升高的第一靶生物标志物特征表达细胞外囊泡水平时，将所述受试者分类为患有或易患肺癌。8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述细胞外囊泡相关膜结合多肽是或包含CEACAM5多肽和/或SLC34A2多肽。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含(i)至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽生物标志物，其是或包含CEACAM5多肽和/或SLC34A2多肽；和(ii)至少一个靶生物标志物CEACAM6，其可以是表面蛋白生物标志物或囊泡内RNA生物标志物。10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含(i)至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽生物标志物，其是或包含CEACAM5多肽和/或SLC34A2多肽；和(ii)至少两个靶生物标志物CEACAM6和EPCAM，其各自可以是表面蛋白生物标志物或囊泡内RNA生物标志物。11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含(i)至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽生物标志物，其是或包含CEACAM5多肽；和(ii)至少两个靶生物标志物CEACAM6和SLC34A2，其各自可以是表面蛋白生物标志物或囊泡内RNA生物标志物。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一和/或第二参考阈值水平通过在来自非癌症受试者群体的可比样品中观察到的靶生物标志物特征表达细胞外囊泡的水平来确定。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述非癌症受试者群体包括以下受试者群体中的一个或多个：健康受试者、诊断为患有良性肿瘤的受试者以及患有非肺相关疾病、病症和/或病状的受试者。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述血液来源样品已经经过尺寸排阻色谱以分离(例如，直接从所述血液来源样品)具有包括细胞外囊泡的关注的大小范围的纳米颗粒。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括捕获测定。16.如权利要求15所述的方法，其中所述捕获测定涉及使所述血液来源样品与包含结合到所述至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽的靶捕获部分的捕获剂接触。17.如权利要求15所述的方法，其中所述捕获剂是或包含固体基底，所述固体基底包含与其缀合的靶捕获部分。18.如权利要求17所述的方法，其中所述固体基底包含磁珠。19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述靶捕获部分是或包含抗体剂。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括检测测定。21.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述检测步骤包括捕获测定和检测测定，所述捕获测定在所述检测测定之前进行。22.如权利要求20至21中任一项所述的方法，其中当所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含至少一个囊泡内RNA生物标志物时，所述检测测定涉及逆转录qPCR。23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中当所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含至少一个囊泡内蛋白生物标志物时，在所述检测测定之前对所述靶生物标志物特征表达细胞外囊泡进行涉及固定和/或透化的处理。24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中当所述第一和/或第二靶生物标志物特征包含至少一个表面蛋白生物标志物和/或囊泡内蛋白生物标志物时，所述检测测定涉及免疫测定(包括例如，免疫
‑
PCR和/或邻近连接测定)。25.如权利要求24所述的方法，其中所述检测测定涉及邻近连接测定。26.如权利要求25所述的方法，其中所述邻近连接测定包括以下步骤：(a)将表达所述至少一个胞外囊泡相关膜结合多肽的所述靶生物标志物特征表达细胞外囊泡(“细胞外囊泡相关膜结合多肽生物表达细胞外囊泡”)与一组检测探针接触，每个检测探针都针对所述靶生物标志物特征的靶生物标志物，所述组包含至少两个检测探针，从而产生包含所述细胞外囊泡和所述检测探针组的组合。其中所述检测探针各自包含：(i)针对所述靶生物标志物特征的所述靶生物标志物的靶结合部分；和(ii)偶联至所述靶结合部分的寡核苷酸结构域，所述寡核苷酸结构域包含双链部分和从所述寡核苷酸结构域的一端延伸的单链悬突部分，其中所述检测探针的所述单链悬突部分的特征在于它们在所述检测探针结合至相同的细胞外囊泡时能彼此杂交；(b)将所述组合保持在允许所述检测探针组与其在所述细胞外囊泡上的各自靶标结合的条件下，使得所述至少两个检测探针可结合至表达所述靶生物标志物特征的相同的细胞外囊泡以形成双链复合物；
(c)使所述双链复合物与核酸连接酶接触以生成连接模板；以及(d)检测所述连接模板，其中所述连接模板的存在指示所述靶生物标志物特征表达细胞外囊泡在血液来源样品中的存在；以及(e)使用正交靶生物标志物特征任选地重复步骤a至d至少额外一次。27.如权利要求26所述的方法，其中所述至少两个检测探针的靶结合部分针对相同靶生物标志物(例如，CEACAM6)。28.如权利要求27所述的方法，其中所述至少两个检测探针的寡核苷酸结构域不同。29.如权利要求19至28中任一项所述的方法，其中所述捕获测定的靶捕获部分是或包含至少一个针对至少一个细胞外囊泡相关膜结合多肽(例如，CEACAM5多肽、EpCAM多肽和/或SLC34A2多肽)的抗体剂。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中进行所述方法以筛查所述受试者的早期肺癌、晚期肺癌或复发肺癌。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者具有以下特征中的至少一个或多个：(i)易患肺癌(例如，处于肺癌平均群体风险(即，没有遗传风险)或具有遗传风险的)的无症状受试者；(ii)具有肺癌家族病史的受试者(例如，具有一个或多个有肺癌史的一级亲属)；(iii)是吸烟者的受试者；(iv)暴露于二手烟、氡气、石棉、沥青“烟煤”和/或其他致癌物(例如，砷、铬、镍、电离辐射、多环芳烃、一氧化氮、<2.5μm的高水平颗粒物)的受试者；(v)年龄在40岁以上的受试者；(vi)具有一种或多种肺癌非特异性症状的受试者，任选地至少一种非特异性症状与一种或多种常见的呼吸道症状类似，所述呼吸道症状诸如咳嗽、咯血、气道阻塞、呼吸短促等，与非癌症疾病、病症或状况相关；(vii)推荐进行胸部成像诸如X射线、CT扫描或低剂量CT扫描；(viii)被诊断为具有影像学证实的肺部肿块的受试者；(ix)具有肺部良性肿瘤的受试者；(x)先前接受过肺癌治疗的受试者；(xi)确定患有COPD的受试者；(xii)确定患有肺纤维化的受试者；(xiii)具有慢性支气管炎、结核病和/或肺炎病史的受试者；(xiv)确定患有HIV和/或AIDS的受试者；(xv)当前或曾经饮酒量高的受试者；(xvi)具有EGFR、细胞色素p450酶和/或DNA修复基因遗传突变的受试者；和(xvii)暴露于放射疗法和/或化学疗法的受试者。32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方法与以下诊断测定中的一种或多种组合使用：(i)受试者每年的体检；(ii)胸部成像(例如，X射线、CT扫描或低剂量CT扫描)；
(iii)痰细胞学；(iv)筛选血浆中与癌症相关的循环肿瘤DNA和/或蛋白质生物标志物中基因突变的基因测定；和(v)涉及鉴定细胞表型和标志物表达的免疫荧光染色的测定，然后通过下一代测序进行扩增和分析。33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。35.如权利要求34所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是肺腺癌。36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中进行所述方法以监测肺癌患者对抗肺癌疗法(例如，手术、放疗、化学疗法、放射手术、靶向药物治疗、免疫治疗)的治疗的反应和/或癌症复发/转移。37.如权利要求1至35中任一项所述用于检测癌症的方法，其包括以下步骤：检测来自人血液样品中至少两个生物标志物在完整细胞外囊泡表面的共定位，所述生物标志物组合表达水平已被确定与癌症相关；将检测到的共定位水平与确定的水平进行比较；以及当检测到的共定位水平处于或高于确定的水平时检测癌症。38.如权利要求1至35中任一项所述用于检测癌症的方法，其包括以下步骤：将包含外泌体的样品与一组特异性结合所述外泌体上的表面生物标志物的检测探针接触，以检测样品中与癌症相关的外泌体，特异性在95％至100％范围内，灵敏度在30％至100％范围内。39.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其包括以下步骤：用捕获剂从生物样品中捕获外泌体，所述捕获剂与所述外泌体上的癌症特异性表面蛋白生物标志物选择性相互作用；并将捕获的外泌体与至少一组至少两个检测探针接触，每个探针选择性地与所述外泌体上的表面蛋白生物标志物相互作用；以及当所述组中至少两个检测探针足够紧密邻近时，检测到形成的产物，此类检测指示了表面蛋白生物标志物的共定位。40.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其包括以下步骤：将包含外泌体的样品与一组特异性结合所述外泌体上的表面生物标志物的探针接触，以检测所述样品中的癌症相关外泌体，其中：(i)所述组中的每个探针包含针对所述外泌体上的靶结合部分；和(ii)所述组包含至少一个捕获探针和至少两个检测探针，其中每个检测探针还包含一个检测单元。41.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其包括以下步骤：进行检测来自人受试者的外泌体上的表面生物标志物特征的邻近性测定，此步骤在进行事先的检测来自所述人受试者外泌体上的表面生物标志物特征的测定进行一段时间后进行；以及将所进行的测定结果与之前的测定结果进行比较。42.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其包括以下步骤：将外泌体与至少两个检测探针接触，其中每个检测探针包含(i)结合部分；和(ii)寡核苷酸实体，其中所述结合部分相同并且所述寡核苷酸实体彼此互补。43.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其包括检测外泌体表面的标志物邻近性，包括将所述外泌体与至少一对结合剂接触的改进，每个结合剂包含结合部分和邻近部分，其中所述结合部分相同，并且所述邻近部分彼此互补；以...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：仁慈生物分析公司，
类型：发明
国别省市：