一种基于药代动力学的阿帕替尼剂量优化方法及系统技术方案

本发明专利技术公开了一种基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法及系统，涉及药代动力学技术领域。包括获取群体临床基本信息、用药信息以及生化数据信息；对群体临床基本信息、用药信息以及生化数据信息进行预处理，构建样本数据集和测试数据集；基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型；利用测试数据集，通过阿帕替尼药代动力学模型进行模拟，得到阿帕替尼的最优使用剂量；本发明专利技术评估了阿帕替尼在整个成年群体年龄范围内的群体药代动力学，并建立了基于药代动力学证据的剂量方案，得到阿帕替尼群体药代动力学数据的最佳拟合模型。体药代动力学数据的最佳拟合模型。体药代动力学数据的最佳拟合模型。

【技术实现步骤摘要】
一种基于药代动力学的阿帕替尼剂量优化方法及系统


[0001]本专利技术涉及药代动力学
，尤其涉及一种基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法及系统。

技术介绍

[0002]本部分的陈述仅仅是提供了与本专利技术相关的
技术介绍
信息，不必然构成在先技术。
[0003]阿帕替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性地抑制血管内皮生长因子受体
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2。2014年，在中国，阿帕替尼被批准用于治疗至少有2种全身化疗方案的晚期胃腺癌或胃食管连接腺癌群体。此外阿帕替尼对各种实体肿瘤也有良好的治疗效果，包括肝癌、乳腺癌、妇科癌症、肺癌等。因此阿帕替尼被广泛应用于中国癌症群体。但是在临床实践中，阿帕替尼经常被过量使用，其剂量方案在不同的癌症患者之间存在较大差异。这是因为在阿帕替尼的临床应用过程中，高血压、蛋白尿、手足综合征等与药物相关的不良事件经常发生，且需要频繁调整剂量。阿帕替尼体内吸收迅速，阿帕替尼的暴露水平与口服剂量的增加不成剂量比例。因此在临床实践中很难预测阿帕替尼的暴露水平。与其他癌症相比，胃癌可能导致阿帕替尼吸收延迟和暴露水平较低。然而，阿帕替尼的吸收和排除不仅发生在胃中，任何消化器官癌变都可能影响其吸收程度和血浆暴露水平，如肝癌、胆囊癌、胰腺癌等。而非消化系统的癌症，如肺癌、乳腺癌和卵巢癌，可能对阿帕替尼的药代动力学影响较小。但目前尚无关于其他消化系统癌症对阿帕替尼药代动力学影响的相关研究。
[0004]口服吸收后，阿帕替尼在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5广泛代谢。虽然阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，但CYP3A4编码区变异的等位基因频率较低(<5％)，只能导致酶表达或催化功能的有限变化，不能导致药代动力学参数的显著差异。而CYP3A5基因多态性可能是导致CYP3A相关药物代谢个体差异的最重要因素，因为在具有CYP3A5*1等位基因的人群中，CYP3A5至少占肝脏中CYP3A总含量的50％，但是CYP3A5基因多态性与阿帕替尼药代动力学参数的相关性尚未见研究。
[0005]也就是说，阿帕替尼在成年群体中的药代动力学研究较少，且没有提出基于药代动力学依据的推荐剂量。阿帕替尼容易出现不良反应，各中心各医院的阿帕替尼剂量方案存在较大的差异。不同CYP3A5基因型和不同人群对阿帕替尼同一推荐剂量的代谢和反应可能存在显著差距，这可能是导致阿帕替尼治疗失败或发生严重不良反应的原因之一。而现有技术中缺乏建立基于群体药代动力学证据的阿帕替尼剂量优化方案。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种基于药代动力学的阿帕替尼剂量优化方法及系统，评估了阿帕替尼在人群中的群体药代动力学，并建立了基于群体药代动力学证据的剂量方案，得到阿帕替尼群体药代动力学数据的最佳拟合模型。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
[0008]本专利技术第一方面提供了一种基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，包括以下步骤：
[0009]获取测试群体信息的数据并进行预处理得到样本，构建样本数据集和测试数据集；
[0010]基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型；
[0011]利用测试数据集，通过阿帕替尼药代动力学模型进行模拟，得到阿帕替尼的最优剂量。
[0012]进一步的，测试群体信息数据包括临床基本信息、用药信息以及生化数据信息。
[0013]更进一步的，所述临床基本信息包括患者的性别、年龄、身高、体重、体表面积以及临床诊断结果；
[0014]所述用药信息包括给药频次、给药剂量、给药日期、给药时间、采血日期以及采血时间；
[0015]所述生化数据信息包括血清肌酐值(Cr)、谷草转氨酶(AST)以及谷丙转氨酶(ALT)。
[0016]进一步的，构建样本数据集和测试数据集的具体步骤为：
[0017]对样本进行阿帕替尼浓度和CYP3A5基因型测定，得到阿帕替尼血药浓度信息和CYP3A5基因型；
[0018]将阿帕替尼血药浓度信息和测试群体信息数据以及CYP3A5基因型根据具有行和列的数据的二维排列的格式进行存储；
[0019]除了特定字母字符、TIME和DATE以外，调整所有数据为数字；
[0020]根据所得到的阿帕替尼数据变量进行区分分类，定义特定变量，赋予不同群体不同的编号；
[0021]根据事件类型对每一个群体数据中包含的一种或多种事件进行罗列和区分；
[0022]以时间顺序对群体记录进行排列整理，建立时间依赖性的建模体系；
[0023]填补缺失数据及特定变量完善，使得每个群体的数据记录必须包含相同数量的变量，得到最终的群体数据集；
[0024]将群体数据集划分为样本数据集和测试数据集。
[0025]进一步的，基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型的具体步骤包括：
[0026]基于样本数据集，分别对不同的房室模型进行测定，通过模型优度诊断图和目标函数值确定阿帕替尼房室模型，即为一室模型；
[0027]基于考虑个体间变异性的个体间药代动力学参数以及残差模型，结合一室模型，构建阿帕替尼药代动力基础模型；
[0028]对阿帕替尼药代动力基础模型进行协变量评估，确定阿帕替尼药代动力基础模型的群体药代动力学影响参数；
[0029]基于群体药代动力学影响参数对阿帕替尼药代动力基础模型进行修正，得到阿帕替尼药代动力学模型。
[0030]更进一步的，对阿帕替尼药代动力基础模型进行协变量评估，确定阿帕替尼药代动力基础模型的群体药代动力学影响参数的具体步骤为：
[0031]采用逐步向前和向后消除的方法对协变量进行评估；
[0032]在向前纳入的过程中，对所有协变量逐一进行添加评估，如果一个协变量的添加能使目标函数值下降大于预设值，则将该协变量添加到阿帕替尼药代动力基础模型中；
[0033]在向后删除的过程中，对所有协变量逐一进行删除评估，如果一个协变量的删除能使目标函数值增加大于预设值，则将该协变量保留在阿帕替尼药代动力基础模型中；
[0034]通过向前纳入和向后删除的两个过程，确定最终的群体药代力学影响参数。
[0035]进一步的，基于阿帕替尼药代动力学模型对测试数据集进行多次蒙特卡罗模拟，得到阿帕替尼的最优浓度。
[0036]本专利技术第二方面提供了一种基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化系统，包括：
[0037]数据采集模块，被配置为获取测试群体信息数据的并进行预处理得到样本，构建样本数据集和测试数据集；
[0038]模型构建模块，被配置为基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型；
[0039]剂量优化模块，被配置为利用测试数据集，通过阿帕替尼药代动力学模型进行模拟，得到阿帕替尼的最优剂量。
[0040]本专利技术第三方面提供了一种介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如本专利技术第一方面所述的基于药代动力学阿帕替尼的剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，其特征在于，包括以下步骤：获取测试群体信息数据的并进行预处理得到样本，构建样本数据集和测试数据集；基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型；利用测试数据集，通过阿帕替尼药代动力学模型进行模拟，得到阿帕替尼的最优剂量。2.如权利要求1所述的基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，其特征在于，测试群体信息数据包括临床基本信息、用药信息以及生化数据信息。3.如权利要求2所述的基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，其特征在于，所述临床基本信息包括患者的性别、年龄、身高、体重、体表面积以及临床诊断结果；所述用药信息包括给药频次、给药剂量、给药日期、给药时间、采血日期以及采血时间；所述生化数据信息包括血清肌酐值、谷草转氨酶以及谷丙转氨酶。4.如权利要求1所述的基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，其特征在于，构建样本数据集和测试数据集的具体步骤为：对样本进行阿帕替尼浓度和CYP3A5基因型测定，得到阿帕替尼血药浓度信息和CYP3A5基因型；将阿帕替尼血药浓度信息和测试群体信息数据以及CYP3A5基因型根据具有行和列的数据的二维排列的格式进行存储；除了特定字母字符、TIME和DATE以外，调整所有数据为数字；根据所得到的阿帕替尼数据变量进行区分分类，定义特定变量，赋予不同群体不同的编号；根据事件类型对每一个群体数据中包含的一种或多种事件进行罗列和区分；以时间顺序对群体记录进行排列整理，建立时间依赖性的建模体系；填补缺失数据及特定变量完善，使得每个群体的数据记录必须包含相同数量的变量，得到最终的群体数据集；将群体数据集划分为样本数据集和测试数据集。5.如权利要求1所述的基于药代动力学阿帕替尼的剂量优化方法，其特征在于，基于样本数据集构建阿帕替尼药代动力学模型的具体步骤包括：基于样本数据集，分别对不同的房室模型进行测定，通过模型优度诊断图和目标函数值确定阿帕替尼房室模型，即为一室模型；基于考虑个体间变异性的个体间药代动力学参数以及残差模型，结合一室模型，构建阿帕替尼药代动...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨新美，赵维，叶盼盼，宋林林，周海燕，石津意，李谦，
申请(专利权)人：山东第一医科大学第一附属医院山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：