一种利用11α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮制备阿法沙龙的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用11α

【技术实现步骤摘要】
一种利用11
α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮制备阿法沙龙的方法


[0001]本专利技术属于有机化合物制备
，涉及11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮制备阿法沙龙的方法。

技术介绍

[0002]阿法沙龙(Alfaxalone)，化学名为5α
‑
孕甾
‑
3α
‑
羟基
‑
11,20
‑
酮，是一种没有内分泌激素活性的孕酮，其用途为神经活性类固醇麻醉剂，用于静脉全身麻醉剂和镇静剂。阿法沙龙具有重复给药时无累积，与丙泊酚相比，其安全性有所改善，在镇静和麻醉方面的效力是目前业界领先的丙泊酚的两倍，比丙泊酚引起的血压下降更少，正常麻醉剂量下对胎儿和成人大脑有神经保护作用。阿法沙龙作为静脉注射麻醉剂(IntravenousAnaesthetic)在全世界广泛使用。
[0003]Willam R.Nes等在1951年报道了阿法沙龙的合成(New,W.R et al.,J.Am.Chem.Soc.1951.73.4765)，但是其底物的合成相对繁琐困难，不利于工业化，如Scheme 1所示。
[0004][0005]1973年公开的用于制备阿法沙龙的方法(美国专利US3714352)，但是制备方法产率低、缺乏选择性、需要大规模的提纯，不容易扩展。
>[0006]2010年A.K.Bandyopadhyaya等报道了利用构型翻转的方法构建3α
‑
羟基的结构制备阿法沙龙的主体结构(A.K.Bandyopadhyaya et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010.20.6680)，但是收率只有32％，如Scheme 2所示。
[0007][0008]Scheme 2
[0009]2013年Barbora Slav
í
kova等(Barbora Slav
í
kova.et al.,J.Med.Chem.2013,56,2323)报道了利用硼氢化钠还原构建3α
‑
羟基的结构，但是依旧避免不了异构体的形成，
收率为56％，如Scheme 3所示。
[0010][0011]Drawbridge pharmaceuticals于2020年公开了其工艺专利WO2020006596，且进入了中国CN112384525A，如Scheme 4所示。
[0012][0013]此方法利用不对成转移氢化制备阿法沙龙，依旧产生3β
‑
羟基异构体，通过加入TBSCl，柱层析分离纯化阿法沙龙，收率为50
‑
60％。此方法收率低，最终一步采用重金属试剂，合成效率不高。
[0014]鉴于此，市场需要用于快速制备神经活性类固醇麻醉剂阿法沙龙的新的合成方法，该合成方法的化学步骤相对较少、纯度高可应用于工业化。

技术实现思路

[0015]本专利技术要解决的技术问题是提供一种利用11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮为原料制备阿法沙龙的方法，以克服现在技术存在的问题。本专利技术制备方法中，以11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮为原料，经氢化、氧化、酶催化还原三步制备得到阿法沙龙,反应过程中酶催化还原具有化学选择性高和立体选择性高的特点，避免因为产生3β
‑
羟基异构体导致地纯化困难，收率低等问题，同时制备方法中无需使用成本较高的化学试剂和催化剂，避免常见制备方法中产生许多废弃物、反应条件苛刻等的缺陷。
[0016]本专利技术上述制备方法的反应过程如反应式(I)所示：
[0017][0018]具体步骤如下：
[0019](1)氢化反应：在有机溶剂中，11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮、氢气、催化剂在加热条件下进行氢化反应，得5α
‑
孕甾
‑
11α
‑
羟基
‑
3,20
‑
二酮；反应过程如反应式(1)所示：
[0020][0021](2)氧化反应：将所述步骤(1)得到的5α
‑
孕甾烷
‑
11α
‑
羟基
‑
3,20
‑
二酮溶于有机溶剂中，在氧化剂和催化剂存在下控温反应，得5α
‑
孕甾烷
‑
3,11,20
‑
三酮；反应过程如反应式(2)所示：
[0022][0023](3)酶催化还原反应：所述步骤(2)得到的5α
‑
孕甾
‑
3,11,20
‑
三酮在有机溶剂、碱、还原酶和辅酶存在下，经酶催化还原反应，得目标产物阿法沙龙；反应过程如反应式(3)所示：
[0024][0025]步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯等中的一种或几种；优选地，为乙醇。
[0026]步骤(1)中，所述催化剂选自钯/炭、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡、活性镍、二氧化铂等中的一种或多种；优选地，为钯/炭。
[0027]步骤(1)中，所述11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮、氢气、催化剂的质量比为1：
(0.01
‑
0.1)：(0.03
‑
0.1)；优选地，为1：0.05：0.05。
[0028]步骤(1)中，所述氢化反应的温度为45
‑
65℃；优选地，为50℃。
[0029]步骤(1)中，所述氢化反应的时间为6
‑
12h；优选地，为8h。
[0030]步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、甲苯、醋酸乙酯、2
‑
甲基四氢呋喃等中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
[0031]步骤(2)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、三氧化二铬、PCC、PDC、重铬酸钠、重铬酸钾等中的一种或多种；优选地，为次氯酸钠。
[0032]步骤(2)中，所述催化剂选自四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、4
‑
羟基
‑
四甲基哌啶氧化物、4
‑
苄酰氧基
‑
四甲基哌啶氧化物等中的一种或多种；优选地，为四甲基哌啶氧化物(TEMPO)。
[0033]步骤(2)中，所述5α
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮制备阿法沙龙的方法，其特征在于，所述方法的反应过程如反应式(I)所示：所述方法的具体步骤包括如下：(1)氢化反应：在有机溶剂中，11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮、氢气、催化剂在加热条件下进行氢化反应，得5α
‑
孕甾
‑
11α
‑
羟基
‑
3,20
‑
二酮；反应过程如反应式(1)所示：(2)氧化反应：将所述步骤(1)得到的5α
‑
孕甾
‑
11α
‑
羟基
‑
3,20
‑
二酮溶于有机溶剂中，在氧化剂和催化剂存在下控温反应，得5α
‑
孕甾
‑
3,11,20
‑
三酮；反应过程如反应式(2)所示：(3)酶催化还原反应：所述步骤(2)得到的5α
‑
孕甾
‑
3,11,20
‑
三酮在有机溶剂、无机碱、羰基还原酶和辅酶存在下，经酶催化还原反应，得目标产物阿法沙龙；反应过程如反应式(3)所示：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯中的一种或几种；和/或，所述催化剂选自钯/炭、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡、活性镍、二氧化铂中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述11α
‑
羟基孕甾
‑4‑
烯
‑
3,20
‑
二酮、氢气、催化剂的质量比为1：(0.01
‑
0.1)：(0.03
‑
0.1)。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述氢化反应的温度为45
‑
65℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤杰，戴龙华，杨帆，单益凡，
申请(专利权)人：上海格苓凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：