本发明专利技术公开一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，属于兽医学医用配制品领域。本发明专利技术制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，颜色变化情况在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月均为淡黄色澄明液体，pH在0个月为6.5，在1个月为6.5，在2个月为6.5，在3个月为6.5，在6个月为6.4
【技术实现步骤摘要】
一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，属于兽医学医用配制品领域。
技术介绍
[0002]美洛昔康(Meloxicam)属于烯醇酰胺类非甾体抗炎药，兽用美洛昔康可以用于软组织及骨、关节损伤引起的疼痛，如股骨头切除术或者软组织损伤引起的疼痛、髋关节发育不良引发的疼痛，美洛昔康主要通过抑制环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素的合成发挥其镇痛作用，可以选择性的抑制COX
‑
2，而对COX
‑
1的抑制作用较轻，因此对胃肠道和肾脏的不良反应较轻，兽用时可以降低对动物的副作用。
[0003]美洛昔康可以制备成注射剂，通过皮下注射或者肌内注射给药，该方法在动物体内吸收迅速，达峰快，达峰后在血中平均滞留时间长，并且生物利用度较高，是目前普遍采用的一种给药途径。
[0004]美洛昔康为水不溶性弱酸性化合物，溶解度为pH依赖型，其溶解度在pH为4时最低，随着pH的升高而有所增加，故在制备美洛昔康制剂时需要适宜的pH范围使美洛昔康溶解，同时，还要确保其溶液在贮存过程中的稳定，现有的美洛昔康注射液的浓度都较低，浓度普遍为10mg/mL，不能满足大型饲养动物较高浓度的给药需求。
[0005]现有技术中，提高美洛昔康的溶解度有两种形式，其一是通过添加甲基葡胺，比如CN1236774公开了高浓缩稳定的美洛昔康溶液，通过向制剂中添加甲基葡胺，形成美洛昔康钠盐，再调节溶液pH，从而提高制剂中美洛昔康的溶解度，但是制成的溶液仅适合口服给药，作为注射剂对动物进行注射刺激性较大，其二是使用β
‑
环糊精作为增溶剂，提高美洛昔康的溶解度，比如CN1493292A公开了以HPCD作增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂及其制备方法，使用羟丙基
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β
‑
环糊精作为增溶剂和溶液稳定剂，一定程度上提高了美洛昔康的溶解度，并且制剂可以通过肌肉注射的途径给药，但是最终制备的制剂中，美洛昔康的浓度还是较低。
[0006]研究表明，β
‑
环糊精对美洛昔康溶解度的增加，理论上可以制备高浓度的注射剂，比如20mg/mL浓度以上的剂型，但是在实际应用中发现，在制备后，高浓度的美洛昔康注射液，不耐储存，在药物稳定性实验过程中，特别是在3个月后，出现变色、沉淀现象。
[0007]综上所述，现有技术中，可以使用使用β
‑
环糊精作为增溶剂，提高美洛昔康的溶解度，进而制备注射剂，但是制备的注射剂不耐储存，在药物稳定性实验过程中，出现变色、沉淀现象。
技术实现思路
[0008]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，通过对环糊精进行一系列的处理，将其作为增溶剂，再通过预混、制备注射剂步骤，得到一种兽用高浓度美洛昔康注射剂，在提高美洛昔康注射剂的浓度的同时，使其更耐储存，在药物稳定性实验过程中，
不易出现变色、沉淀现象。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采取以下技术方案：一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，所述制备方法包括制备环糊精增溶剂、预混、制备注射剂。
[0010]以下是对上述技术方案的进一步改进：所述制备环糊精增溶剂的步骤包括醛处理、酸处理；所述醛处理的方法为，将氨基
‑
β
‑
环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基
‑
β
‑
环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为72
‑
77℃，控制搅拌速度为800
‑
900r/min，进行搅拌，搅拌时间为28
‑
34min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，调节搅拌速度为255
‑
285r/min，进行搅拌，搅拌时间为17.5
‑
18.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析时间为24h，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；所述氨基
‑
β
‑
环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为4.5
‑
5.5:135
‑
165:6
‑
8:11
‑
15；所述酸处理的方法为，将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为18
‑
23min，搅拌后得到混合液，将混合液在100℃下蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为123
‑
127℃，将混合粉末在123
‑
127℃下保持14
‑
16min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为1.7
‑
2.3:20
‑
30:0.75
‑
1.25:0.75
‑
1.25；所述混合粉末与去离子水的质量比为1:27
‑
33。
[0011]所述预混的方法为，将7.5
‑
8.5g环糊精增溶剂与45
‑
55mL注射用生理盐水混合，搅拌使环糊精增溶剂完全溶解，然后加入0.45
‑
0.55g泊洛沙姆、2000mg美洛昔康，进行搅拌，搅拌时间为18
‑
23min，得到预混合液；所述注射用生理盐水的浓度为0.9%。
[0012]所述制备注射剂的方法为，将预混合液与0.45
‑
0.55g甘氨酸、1.75
‑
2.25g药用级聚乙二醇15
‑
羟基硬脂酸酯混合，进行搅拌，搅拌时间为25
‑
35min，然后加入18
‑
23mL注射用生理盐水，再次进行搅拌，搅拌时间为14
‑
20min，得到澄明液体，将澄明液体的pH调节为6.5，定容至总体积为100mL，然后在121℃下进行灭菌，得到美洛昔康注射剂；所述注射用生理盐水的浓度为0.9%；所述美洛昔康注射剂中美洛昔康的浓度为20.00mg/mL。
[0013]与现有技术相比，本专利技术取得以下有益效果：本专利技术制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，不发生颜色变化，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，颜色变化情况在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月均为淡黄色澄明液体；本专利技术制备的高浓度美洛昔康注射剂稳定性好，pH值基本不发生变化，按照《中国兽药典》2020年版中药物稳定性实验方法，进行高温高湿强光加速实验，在温度40℃、相对湿度75％、照度4500LUX的药物稳定性实验箱中放置6个月，pH在0个月为6.5，在1个月为
6.5，在2个本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种兽用高浓度美洛昔康注射剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括制备环糊精增溶剂、预混、制备注射剂；所述制备环糊精增溶剂的步骤包括醛处理、酸处理；所述醛处理的方法为，将氨基
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β
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环糊精与去离子水混合，搅拌使氨基
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β
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环糊精完全溶解，然后加入硼氢化钠，加入后调节温度为72
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77℃，进行搅拌，搅拌时间为28
‑
34min，搅拌后加入水杨醛，保持温度不变，进行搅拌，搅拌时间为17.5
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18.5h，搅拌完成后，得到混合液，将混合液进行透析，透析后进行冷冻干燥，得到固体为醛处理环糊精；所述氨基
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β
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环糊精、去离子水、硼氢化钠、水杨醛的质量比为4.5
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5.5:135
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165:6
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8:11
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15；所述酸处理的方法为，将醛处理环糊精与去离子水混合，搅拌使醛处理环糊精完全溶解，然后加入水杨酸、次磷酸钠，进行搅拌，搅拌时间为18
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23min，搅拌后得到混合液，将混合液蒸干，得到混合粉末，然后控制温度为123
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127℃，将混合粉末在123
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127℃下保持14
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16min，然后再将混合粉末与去离子水混合溶解，使用无水乙醇析出沉淀，将析出的沉淀进行醇洗、干燥，得到环糊精增溶剂；所述醛处理环糊精、去离子水、水杨酸、次磷酸钠的质量比为1.7
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2.3:20
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30:0.75
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1.25:0.75
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1.25；所述混合粉末与去离子水的质量比为1:2...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘继兴，张纯林，
申请(专利权)人：山东恒邦中科生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：
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