一种抗癌药物中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗癌药物中间体及其制备方法。该方法从阿拉伯糖出发，通过14步反应得到目标化合物。本发明专利技术方法操作简单，收率高，成本低，适用于工业化生产。适用于工业化生产。适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药物中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，更具体地涉及一种抗癌药物中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]1986年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了的一种聚醚大环内脂类化合物——软海绵素B(Halichondrin B)。通过研究表明，该化合物具有很强的体外抗肿瘤活性。软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，工业化合成难度极大。艾立布林是软海绵素B的衍生物，是一种微管蛋白抑制剂，WO9965894首次公开了艾立布林的结构及合成方法。2010年11月15日，FDA批准甲磺酸艾立布林 (Halaven)注射液上市。
[0003]艾立布林分子结构中含有19个手性中心，合成具有一定的难度。化合物ERB是合成艾立布林的重要中间体之一。Phillips等公开了一种ERB的合成方法，由化合物VI制得化合物V后经过三步反应合成ERB。而在以往的合成中，片段VI的合成一直存在着成本较高，操作比较复杂，选择性较低等一系列问题。鉴于此，本专利技术所要解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物K的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：其中：R1和R2各自独立地为羟基保护基；X2为离去基团；R3为烷基。2.根据权利要求1所述的化合物K的合成方法，其特征在于：该方法的步骤具体如下：(1)惰性气体保护下，将化合物D溶于第一有机溶剂，与还原试剂反应，得到化合物E；(2)惰性气体保护下，将化合物E溶于第二有机溶剂，与羟基保护试剂R2‑
X2反应，得到化合物F；(3)将化合物F溶于第三有机溶剂，与羟基脱保护试剂反应得到化合物G；(4)将化合物G溶于第四有机溶剂，加入氧化剂，反应得到化合物H；(5)将化合物H溶于第五有机溶剂，加入叶立德试剂，反应得到化合物I；(6)将化合物I溶于第六有机溶剂，加入Pd/C，通入氢气，反应得到化合物J；(7)低温下，将化合物J溶于第七有机溶剂，加入烯丙基三甲基硅烷和促进剂，升温反应，得到化合物K。3.根据权利要求1所述的化合物K的合成方法，其特征在于，R1选自由三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基和甲氧基甲基醚构成的组；优选地，为三苯甲基、对甲氧基苄基构成的组，最优选为三苯甲基；所述R2选自由苯甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、对硝基苯甲酰基和对溴苯甲酰基构成的组，优选地，选自由乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基构成的组；X2选自由F、Cl、Br和I构成的组；R3为甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基。进一步优选：R1为三苯甲基，R2为苯甲酰基，R3为甲基，X2为Cl。4.根据权利要求2所述的化合物K的合成方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述的化合物D和还原试剂的摩尔比为1:1～6；所述的还原试剂选自由二异丁基氢化铝、氢化铝锂、三仲丁基硼氢化锂和二氢双(2
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甲氧乙氧基)铝酸钠构成的组中的任意一种或更多种，优选：还原试剂为二氢双(2
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甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂；进一步优选：还原试剂为氢化铝锂或二氢双(2
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甲氧乙氧基)铝酸钠；所述第一有机溶剂选自由四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈中构成的组中的任意一种或更多种；优选：步骤(1)中，所述的化合物D和还原试剂的摩尔比为1:1～6；当还原试剂为二氢双(2
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甲氧乙氧基)铝酸钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为回流温度；当还原试剂为三仲丁基硼氢化锂，所述反应的反应温度为
‑
80～室温；所述的惰性气体选自氮气和氩气中的任意一种或者两种；优选：步骤(2)中，所述的化合物E和羟基保护试剂R2‑
X2的摩尔比为1:1.5～2；所述的第二有机溶剂选自由四氢呋喃、三乙胺、吡啶和二氯甲烷构成的组中的任意一种或更多种；进一步优选：步骤(2)中，所述的第二有机溶剂为吡啶、四氢呋喃与三乙胺的混合溶剂、吡啶与二氯甲烷的混合溶剂混合溶剂或二氯甲烷与三乙胺的混合溶剂；所述反应的反应温度为0～60℃；优选：步骤(3)中，所述反应的反应温度为20～70℃；优选：步骤(4)中，所述的化合物G与氧化剂的摩尔比为1:1.2～3；所述第四有机试剂选自由二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺和二甲基亚砜构成的组中的任意一种或更多种；所述的氧化剂选自由Dess
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Martin氧化剂、Swern氧化剂、Tempo氧化剂、PCC氧化剂和PDC氧化剂构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为
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78～80℃。优选：步骤(5)中，所述的化合物H与叶立德试剂的摩尔比为1:2～5；所述第五有机试剂选自由二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺或二甲基亚砜构成的组中的任意一种或者更多种；所述的叶立德试剂选自甲氧羰基亚甲基三苯基正磷、二乙基磷乙酸甲酯、二乙基磷乙酸乙酯、二乙基磷乙酸叔丁酯、二乙基磷乙酸丙酯、乙氧羰基亚甲基三苯基正磷或异丙基氧羰基亚甲基三苯基正磷构成的组中的任意一种或者更多种；所述反应的反应温度为
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10～60℃；优选：步骤(6)中，所述的化合物I与Pd/C的摩尔比为1:0.1～0.5；所述的第五有机试剂选自甲醇或甲醇与水的混合溶液；所述反应的反应温度为20～80℃；优选：步骤(7)中，所述促进剂选自由三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲硅酯和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯构成的组中的一种或更多种；优选：步骤(7)中，所述的化合物J、烯丙基三甲基硅烷和促进剂摩尔比为1：1.2～2：2～10；所述第七有机试剂选自由二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃构成的组中的任意一种或者更多种；优选地为二氯甲烷；所述的低温的温度为
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20～0℃；所述的升温反应的温度为20～60℃。5.根据权利要求2所述的化合物K的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物D的制备包含以下步骤：
步骤(a)：将化合物B溶于第八有机溶剂中，与羟基保护试剂R1‑
X1反应，得到化合物C；步骤(b)：将化合物C溶于第九有机溶剂，与Mitsunob...

【专利技术属性】
技术研发人员：李微，余秋涵，周悦尔，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：