药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及药物组合物，其包含抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，和抗CTLA4

【技术实现步骤摘要】
药物组合物及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及药物组合物，其包含抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，和抗CTLA4
‑
抗PD
‑
1双特异性抗体或其抗原结合片段。

技术介绍

[0002]TIGIT(T cell Ig and ITIM domain,又称为WUCAM，Vstm3， VSIG9)是脊髓灰质炎病毒受体(PVR)/Nectin家族的成员。TIGIT 由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域，I型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT) 基序的细胞内结构域组成。TIGIT在淋巴细胞特别是在效应和调节性 CD4+T细胞、滤泡辅助CD4+T细胞和效应CD8+T细胞以及自然杀伤(NK)细胞中高表达(Yu X,Harden K,Gonzalez L C,et al.The surfaceprotein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation ofmature immunoregulatory dendritic cells[J].Nature immunology,2009, 10(1):48)。
[0003]CD155(又称为PVR、Necl5或Tage4)、CD112(又称为PVRL2 /nectin 2)和CD113(又称为PVRL3)是TIGIT结合的配体(Martinet L, Smyth M J.Balancing natural killer cell activation through pairedreceptors[J].Nature Reviews Immunology,2015,15(4):243
‑
254)，其中 CD155是TIGIT的高亲和力配体。在NK细胞中，TIGIT结合配体 CD155和CD112可以抑制NK细胞对TIGIT高表达细胞的杀伤作用 (Stanietsky N,Simic H,Arapovic J,et al.The interaction of TIGIT withPVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity[J].Proceedings ofthe National Academy of Sciences,2009,106(42):17858
‑
17863)。而有报道发现在同时阻断PD
‑
1和TIGIT时，可以增强CD8+T细胞的杀伤作用(Johnston R J,Comps
‑
Agrar L,Hackney J,et al.Theimmunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+T celleffector function[J].Cancer cell,2014,26(6):923
‑
937)。在最新的研究中发现，TIGIT作为NK细胞的免疫检查点，肿瘤发展过程中抑制性受体TIGIT可导致NK细胞耗竭，并证明抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并用于多种肿瘤的免疫治疗(Zhang Q,Bi J,Zheng X,et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustionand elicits potent anti
‑
tumor immunity[J].Nature immunology,2018, 19(7):723
‑
732)。
[0004]此外有报道，TIGIT阻断剂单独或与PD
‑
1阻滞剂联合使用再加上 CD96阻断剂，可以显著降低野生型和Cd155
‑
/
‑
小鼠模型中B16黑色素瘤的生长(Li X
‑
Y,Das I,Lepletier A,et al..Cd155 loss enhances tumorsuppression via combined host and tumor
‑
intrinsic mechanisms.J ClinInvest 2018；128:2613
–
25)。CD112R阻断剂单独或与TIGIT阻断剂和/ 或PD
‑
1阻断剂联合使用，能增加卵巢瘤、子宫内膜瘤和肺肿瘤中TIL 产生细胞因子的能力(Whelan S,Ophir E,Kotturi MF,et al..PVRIG andPVRL2 Are Induced in Cancer and Inhibit CD8
+
T
‑
cell Function.CancerImmunol Res 2019；7:257
–
68)。
[0005]抗TIGIT抗体药物作为新型免疫检查点抗体药物具有广泛的应用前景，可用于肿
瘤的免疫治疗。罗氏制药(Roche)研发的Tiragolumab 已处于临床3期阶段，并且据报道TIGIT单抗Tiragolumab联合PD
‑
L1 药物Tecentrip(阿特珠单抗Atezolizumab)作为一线疗法，在治疗PD
‑
L1 阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期临床研究中发现 Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好，疾病进展风险下降43％，联用效果显著(Exit C.Roche to present first clinical data on novelanti
‑
TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO[J])。已有的临床信息记录表明，TIGIT是用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素癌、胰腺癌、宫颈瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、B淋巴细胞瘤、浆细胞癌的重要靶点。
[0006]跨膜受体PD
‑
1(程序性细胞死亡
‑
1)是CD28基因家族成员之一，在活化的T细胞，B细胞以及骨髓系细胞都有表达。PD
‑
1的配体PDL1 (Programmed cell death 1ligand 1，亦简称为PDL
‑
1)和PDL2 (Programmed cell death 1ligand 2，亦简称为PDL
‑
2)均属于B7超家族，其中PDL1在多种细胞都有表达，包括T细胞，B细胞以及内皮细胞和上皮细胞，PDL2则仅表达于抗原呈递细胞如树突状细胞和巨噬细胞。
[0007]PD
‑
1/PDL1信号通路在调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。PD
‑
1的表达主要在T细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物或试剂盒，其包含抗TIGIT抗体或其抗原结合片段和抗CTLA4
‑
抗PD
‑
1双特异性抗体或其抗原结合片段，可选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中所述抗TIGIT抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区包含的HCDR1
‑
HCDR3和SEQ ID NO:6所示的轻链可变区包含的LCDR1
‑
LCDR3(优选地，按照IMGT编号系统，所述抗体的重链可变区包含氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:3
‑
5所示的HCDR1
‑
HCDR3；并且所述抗体的轻链可变区包含氨基酸序列分别如SEQ ID NOs:8
‑
10所示的LCDR1
‑
LCDR3)，所述抗CTLA4
‑
抗PD
‑
1双特异性抗体包括：靶向PD
‑
1的第一蛋白功能区，和靶向CTLA4的第二蛋白功能区；其中，所述第一蛋白功能区为免疫球蛋白，所述第二蛋白功能区为单链抗体；或者，所述第一蛋白功能区为单链抗体，所述第二蛋白功能区为免疫球蛋白；其中，所述的免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:27所示的重链可变区中的HCDR1
‑
HCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:29－31所示的HCDR1－HCDR3)，和SEQ ID NO:28所示的轻链可变区中的LCDR1
‑
LCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:32－34所示的LCDR1－LCDR3)；和所述的单链抗体，其包含SEQ ID NO:35所示的重链可变区中的HCDR1
‑
HCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:37－39所示的HCDR1－HCDR3)和SEQ ID NO:36所示的轻链可变区中的LCDR1
‑
LCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:40－42所示的LCDR1－LCDR3)；或者，所述的免疫球蛋白，其包含SEQ ID NO:35所示的重链可变区中的HCDR1
‑
HCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:37－39所示的HCDR1－HCDR3)和SEQ ID NO:36所示的轻链可变区中的LCDR1
‑
LCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:40－42所示的LCDR1－LCDR3)；和所述的单链抗体，其包含SEQ ID NO:27所示的重链可变区中的HCDR1
‑
HCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:29－31所示的HCDR1－HCDR3)，和SEQ ID NO:28所示的轻链可变区中的LCDR1
‑
LCDR3(优选分别如SEQ ID NOs:32－34所示的LCDR1－LCDR3)。2.权利要求1的药物组合物或试剂盒，其中所述抗TIGIT抗体的重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17；并且所述抗TIGIT抗体的轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:25；优选所述的抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示；所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示；所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示；所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:21所示；
NO:47，SEQ ID NO:48或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；或者，所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:48或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:52或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列选自SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列；优选地，所述的抗CTLA4
‑
抗PD
‑
1双特异性抗体，其中，所述双特异性抗体选自如下的(1)－(20)中的任一项：(1)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:35或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至
少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:36或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(2)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:45或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:49或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(3)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:46或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:50或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(4)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，
至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:35或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:36或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(5)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:45或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:49或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(6)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:46或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至
少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:50或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(7)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:35或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:36或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(8)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:35或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:36或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；
(9)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:45或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:49或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(10)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:45或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:49或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(11)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:46或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:50或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至
少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:27或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:28或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；(12)所述免疫球蛋白的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:46或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述免疫球蛋白的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:50或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示；和，所述单链抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:43或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90％，至少91％，92％，93％，94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％或至少99％同源性的序列所示，并且所述单链抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:44或与其具有至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少81％，至少82％，至少83％，至少84％，至少85％，至少86％，至少87％，至少88％，至少89％，至少90...

【专利技术属性】
技术研发人员：王忠民，李百勇，夏瑜，
申请(专利权)人：康方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：