活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途制造技术

技术编号:37469733 阅读:7 留言:0更新日期:2023-05-06 09:48
本发明专利技术涉及:一种Toll样受体7或8激动剂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的活性位点结合的复合物,更具体地,涉及一种复合物,其通过将功能性药物连接到Toll样受体7或8激动剂的活性位点而暂时抑制Toll样受体7或8激动剂功能,然后在预定时间后动力学恢复,及其用途。

技术介绍

[0002]体内先天性免疫反应在预防或治疗各种传染病、癌症、代谢性疾病或罕见病中起着非常重要的作用。然而,患有特定疾病的患者通常会降低正常的免疫反应功能。因此,近来,作为适用于各种疾病的预防、改善和治疗的方法,已经开发了增强体内减弱的免疫反应或重新激活被特定信号抑制或停止的免疫反应的各种功能性药物。通常,免疫反应是激活的免疫细胞针对外来和内源性物质(即抗原)引起的一系列反应,当微生物(包括细菌和病毒)或生物体中的外来物质被引入体内时,免疫细胞会识别它们以激活并分泌细胞因子等因子,从而引起炎症反应。近来,对感染初期非特异性作用的先天免疫反应阶段机制的研究正在积极进行,其中Toll样受体是一种能够在炎症早期识别病原体的受体,已知通过识别病原体的质膜成分或核酸成分来诱导免疫反应,并且利用这一点,用于激活免疫细胞的各种Toll样受体配体的研究正在积极进行中。
[0003]在各种Toll样受体配体中,基于Toll样受体7或8激动剂的材料被用作诱导细胞免疫反应的佐剂,基于咪唑并喹啉的激动剂,基于8

羟基腺嘌呤的激动剂,基于蝶酮类(pteridone)的激动剂、基于2

氨基嘧啶的激动剂、基于苯并氮杂卓的激动剂(benzoazepine

based agonist)和基于7

硫杂
‑8‑
氧代鸟苷的激动剂是已知的(美国专利申请公开No.2012

0294885)。已知这样的Toll样受体7或8激动剂作为内体中的Toll样受体7或8激动剂不仅有效地诱导体液免疫而且有效地诱导细胞免疫。此外,最近又有报道称,由于Toll样受体7或8激动剂在注射部位或肿瘤微环境中发挥了佐剂功能以外的免疫抑制作用,因此免疫抑制细胞的功能有助于癌症的生长和发展。MDSCs、Tregs或M2巨噬细胞等转移受到抑制,从而提高免疫抗癌作用。然而,这种多功能的Toll样受体激动剂由于其分子结构而难以分散在水溶液中。此外,由于它们只溶于特定的有机溶剂,如DMSO和甲醇,而不溶于常用的有机溶剂,因此在制造各种剂型的免疫激活药物方面存在局限性。因此,其中混合了各种表面活性剂的乳膏型制剂(例如,Aldara乳膏)被商业化。在一些研究中,为了克服上述问题,此类激动剂被制备成盐的形式,从而可以溶解在水溶液中。然而,以盐的形式制备的Toll样受体激动剂在体内被吸收到血管中,从而在血管中诱导免疫反应(全身免疫反应),从而引起许多副作用(例如细胞因子风暴,各种非特异性超敏免疫反应等),因此不易使用。此外,由于这些副作用,实际用于治疗时,必须以比有效剂量低的浓度进行治疗,因此这也成为降低疗效的一个因素。为了克服这些问题,一些制药公司正试图通过引入亲脂性脂质或通过直接化学键合到具有大尺寸的聚合物链来防止直接吸收到血管中。但由于该方法制备的Toll样受体激动剂的活性位点仍暴露在外,在体内诱导非特异性免疫反应,仍有诱发
毒性的可能。
[0004]因此,如果一类Toll样受体7或8激动剂可以通过设计使其在注射部位、肿瘤微环境或靶免疫细胞中恢复免疫激活功能的同时由于活性部位的化学键首先抑制Toll样受体7或8激动剂的免疫激活功能,从而制备表现出能够根据时间点控制免疫激活功效的动力学特征,那么Toll样受体7或8激动剂引起的非特异性毒性和免疫反应诱导可降至最低。此外,通过与各种功能性药物(抗体、小分子抗癌药、抗原、细胞因子、多肽、氨基酸、低分子化合物、脂类、寡核苷酸、靶向配体等)结合,利用功能性药物与Toll样受体7或8激动剂材料的协同作用,这种可以特异性地控制癌细胞死亡、治疗性免疫细胞、免疫抑制细胞以及注射部位或肿瘤微环境中的环境的激活的Toll样受体7或8激动剂材料有望广泛用于多种用途的药物组合物中。

技术实现思路

[技术问题][0005]为解决相关技术中存在的问题,本专利技术旨在提供一种功能性药物

Toll样受体7或8激动剂复合物,该复合物中Toll样受体7或8激动剂与功能性药物连接,旨在暂时抑制Toll样受体7或8激动剂免疫激活功能并且特异性恢复注射部位或肿瘤微环境或靶细胞免疫活性的化合物及其用途。
[0006]然而,本专利技术要解决的技术问题不限于上述问题,本领域的普通技术人员将从以下描述中充分理解本文未描述的其他问题。[技术方案][0007]本专利技术提供了一种Toll样受体7或8激动剂

功能性药物复合物,该复合物的特征是功能性药物连接在Toll样受体7或8激动剂的活性位点上。更具体地说,该复合物是一种具有暂时无活性的Toll样受体7或8激动剂和功能性药物的复合物,暂时无活性是因为可裂解接头的一端与Toll样受体7或8激动剂的活性位点(即表现出Toll样受体7或8激动剂生物学活性的活性位点)化学键合,而该功能性药物化学键合到该接头的另一端。
[0008]在本专利技术的一个实施方案中,在复合物中,功能性药物起主要作用,并且在注射部位或肿瘤微环境或靶细胞中,当通过裂解接头,活性位点动力学恢复时,灭活的Toll样受体7或8激动剂起次要作用。
[0009]在本专利技术的另一个实施方案中,可裂解接头的化学键被选自酶、pH、氧化还原电势、温度、超声波、磁力和光源的任何一种或多种因素裂解。
[0010]在本专利技术的又一个实施方案中,可裂解接头优选地是选自基于苄基消除(benzyl elimination

based)的接头、基于三烷基锁(trialkyl lock

based)的接头、基于N

双(羟乙基)甘氨酸(bicine

based)的接头、酸不稳定(acid labile)接头、溶酶体可裂解肽和组织蛋白酶B

可裂解肽中的任意一种或多种,更优选地,具有选自氨基甲酸酯、二硫、肼、酯、肽、叠氮化物和β

葡萄糖醛酸苷键中的任意一个或多个键的接头,以及其组合的接头。但是,可裂解接头只要能够以可裂解的形式与待连接的Toll样受体7或8激动剂和功能性药物化学结合就不受限制,并且可以具有任何能够通过以下因素裂解结合的形式:身体的内源性因素(酶、氧化还原电位、谷胱甘肽、pH值等),和/或外源性因素(氧化还原、pH值、温度、光(photo)/光(light)、磁、超声波、电响应等)。
[0011]在本专利技术的又一实施方案中,可裂解接头还包括在一端或两端的烷基衍生物,例如环氧乙烷或乙二醇,从而增加复合物在水溶液中的溶解度和柔性。
[0012]在本专利技术的又一个实施方案中,Toll样受本文档来自技高网
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种Toll样受体7/8激动剂

功能性药物复合物,其中所述功能性药物和所述Toll样受体7或8激动剂的活性位点通过可裂解接头连接。2.根据权利要求1所述的复合物,其中所述功能性药物先起作用,然后灭活的所述Toll样受体7或8激动剂在接头于注射部位或肿瘤微环境或靶细胞中裂解且因此动力学恢复所述活性位点时起作用。3.根据权利要求1所述的复合物,其中所述可裂解接头由于选自酶、pH、氧化还原电势、温度、超声波、磁力、和光源中的任何一种或多种因素而在连接位点的化学键处裂解。4.根据权利要求1所述的复合物,其中,所述可裂解接头为选自基于苄基消除的接头、基于三烷基锁的接头、基于N

双(羟乙基)甘氨酸的接头、酸不稳定接头、溶酶体可裂解肽和组织蛋白酶B

可裂解肽中的任意一种或多种。5.根据权利要求4所述的复合物,其中所述可裂解接头包含选自氨基甲酸酯、二硫、肼、酯、肽、叠氮、β

葡萄糖醛酸苷键及其组合的任意一个或多个键。6.根据权利要求1所述的复合物,其中所述可裂解接头在其一端或两端还包含环氧乙烷或乙二醇。7.根据权利要求1所述的复合物,其中所述Toll样受体7或8激动剂为选自基于咪唑并喹啉的激动剂,基于8

羟基腺嘌呤的激动剂,基于蝶酮类的激动剂、基于2

氨基嘧啶的激动剂、基于苯并氮杂卓的激动剂和基于7

硫杂
‑8‑
氧代鸟苷的激动剂中的任意一种或多种。8.根据权利要求1所述的复合物,其中所述功能性药物为选自抗体、抗体片段、单链抗体、抗癌剂、抗原、细胞因子、蛋白质、肽、氨基酸、寡核苷酸、酶、脂质、低分子化合物、糖蛋白和靶向配体中的任意一...

【专利技术属性】
技术研发人员:林容泽李相男陈承模
申请(专利权)人:蛋白科技先鋒
类型:发明
国别省市:

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