一种复合物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药制剂技术领域，涉及一种复合物的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物的药物组合物及其制备方法。的复合物的药物组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种复合物的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂
，涉及一种复合物的药物组合物及其制备方法，特别涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。高血压大多数起病缓慢，缺乏特殊临床表现，导致诊断延迟，仅在测量血压时或发生心、脑、肾等并发症时才被发现。长期的高血压与心脑血管病发病和死亡风险之间存在密切的因果关系。
[0003]据统计，目前全世界有超过十亿人高血压未得到控制，预计到2030年会增加到15亿。在我国，2012～2015年中国高血压调查(CHS)调查结果显示：中国≥18岁成人高血压患病率为27.9％(加权率为23.2％)，知晓率、治疗率和控制率分别为51.6％，45.8％和16.8％，治疗控制率为37.5％。高血压的发病率呈不断上升的趋势，据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人(《中国心血管病报告2013》)。高血压如果得不到有效的控制和治疗，可以引起冠状动脉硬化，出现冠心病、心绞痛，还可能造成高血压性心脏病、心力衰竭等严重并发症。另外，长期高血压可导致肾、脑、心血管等器官损伤。
[0004]心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，是全球慢性心血管疾病防治的重要内容，死亡率和再住院率居高不下。欧美流行病学数据显示，成人心衰患病率为1.5％～2.0％，并且随着年龄增加，心力衰竭的患病率也随之增加，≥70岁人群患病率≥10％。2003年中国流行病学调查显示，我国35～74岁成人心衰患病率为0.9％。《中国心血管病报告2016》提出我国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管病死亡率居首位，高于肿瘤和其他疾病。我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病呈上升趋势，医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致我国心衰患病率呈持续升高趋势。对国内10714例住院心衰患者的调查显示：1980、1990、2000年心衰患者住院期间病死率分别为15.4％、12.3％和6.2％，主要死亡原因依次为左心衰竭(59％)、心律失常(13％)和心脏性猝死(13％)。China
‑
HF研究显示，住院心衰患者的病死率为4.1％。
[0005]WO2007056546A1公开了一种缬沙坦(Valsartan)
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沙库巴曲(Sacubitril，AHU377)的钠盐复合物(LCZ696)及其制备方法，于2017年在中国获批上市，商品名：(国外上市商品名为2015年)用于心力衰竭。其分子结构单元如下：
[0006][0007]专利WO2009061713公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠的制剂及其制备方法，通过将治疗剂与至少一种可药用赋形剂混合，公开了多种处方组成的制剂，接着将混合物用适合的设备如压片机直接压缩或将混合物用适合的设备如滚压机压制而制备。
[0008]已上市的的处方组成含有微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁，滑石粉和胶体二氧化硅。薄膜衣组成包含羟丙甲纤维素，二氧化钛(E 171)，聚乙二醇4000，滑石粉和氧化铁红(E 172)。
[0009]另外，WO2017125031A1公开了一系列由血管紧张素受体拮抗剂代谢产物(EXP3174)与NEP抑制剂(Sacubitril)的复合物，且对射血分数保留的心力衰竭HFpEF表现一定效果，其分子结构单元如下：
[0010][0011]但是由于化合物组成的不同，如何寻找符合临床使用的制剂方案至关重要，需进一步研究开发。

技术实现思路

[0012]鉴于现有技术存在的问题，本专利技术的提供了一种新的复合物药物组合物及其制备方法，
[0013]本专利技术通过以下技术方案来实现，一种复合物的药物组合物，所述复合物的结构单元如下：
[0014](aEXP3174
·
bAHU377)
·
xCa
·
nA
[0015]其中a:b＝1:0.25～4；x为0.5～3之间的数值；A指代水、甲醇、乙醇、2
‑
丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基
‑
叔
‑
丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n为0～3之间的数值；
[0016]所述药物组合物中含有低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物，在药物组合物中使用量为4％
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50％；和一种以上的其他辅料。
[0017]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述药物组合物中含有低取代羟丙纤维素和交
联聚维酮，低取代羟丙纤维素在药物组合物中使用量为优选17％
‑
30％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为优选8％
‑
20％。
[0018]作为本专利技术的一种优选技术方案，优选低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的比例为1：1
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3：1，二者重量之和优选在药物组合物中使用量为25％
‑
40％。更优选当复合物在药物组合物中的比例为25％
‑
30％，低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的比例为1.75：1
‑
2.25：1，更优选2：1。
[0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述药物组合物中含有羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，其中，羧甲淀粉钠在药物组合物中使用量为4％
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12％，交联羧甲基纤维素钠在药物组合物中使用量为4％
‑
12％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为4％
‑
12％；三者重量之和优选在药物组合物中使用量为15％
‑
35％。更优选当复合物在药物组合物中的比例为40％
‑
50％时，羧甲淀粉钠在药物组合物中使用量为8
‑
12％，交联羧甲基纤维素钠在药物组合物中使用量为8
‑
12％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为8
‑
12％。
[0020]在本专利技术中，前述比例的低取代羟丙纤维素具有很大的表面积和孔隙率，具有很强的吸水膨胀性，展现明显的崩解效果；而且，前述比例的交联聚维酮在本专利技术中具有良好的流动性，在水中迅速表现出毛细管活性和优异的水化能力，也具有良好的崩解性能。联合使用低取代羟丙纤维素和交联聚维酮，可使本品在溶出介质中迅速崩解，达到快速释放的作用。
[0021]作为本专利技术的一种优选技术方案，一种以上的其他辅料包括一种以上的填充剂、润滑剂和包衣剂等。
[0022]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙一种或者两种以上任意比例的混合物，使用量为药物组合物重量的16％
‑
60％，优选17％
‑
45％。
[0023]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述填充剂包含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复合物药物组合物，其特征在于，所述复合物的结构单元如下：(aEXP3174
·
bAHU377)
·
xCa
·
nA其中a:b＝1:0.25～4；x为0.5～3之间的数值；A指代水、甲醇、乙醇、2
‑
丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基
‑
叔
‑
丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷；n为0～3之间的数值；所述药物组合物中含有低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物，在药物组合物中使用量为4％
‑
50％；和一种以上的其他辅料。2.根据权利要求1所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有低取代羟丙纤维素和交联聚维酮，低取代羟丙纤维素在药物组合物中使用量为17％
‑
30％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为8％
‑
20％；或者所述药物组合物中含有羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，羧甲淀粉钠在药物组合物中使用量为4％
‑
12％，交联羧甲基纤维素钠在药物组合物中使用量为4％
‑
12％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为4％
‑
12％。3.根据权利要求2所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的比例为1：1
‑
3：1，二者重量之和优选在药物组合物中使用量为25％
‑
40％；或者羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮三者重量之和在药物组合物中使用量为15％
‑
35％。4.根据权利要求3所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，当复合物在药物组合物中的比例为25％
‑
30％，优选低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的比例为1.75：1
‑
2.25：1，更优选2：1；或者当复合物在药物组合物中的比例为40％
‑
50％，所述药物组合物中含有羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，羧甲淀粉钠在药物组合物中使用量为8
‑
12％，交联羧甲基纤维素钠在药物组合物中使用量为优选8
‑
12％，交联聚维酮在药物组合物中使用量为8
‑
12％。5.根据权利要求1
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4任一权利要求所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，所述一种以上的其他辅料包括一种以上的填充剂、润滑剂和包衣剂；所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙一种或者两种以上任意比例的混合物，使用量为药物组合物重量的16％
‑
60％；所述润滑剂包括二氧化硅，硬脂酸，硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物，所述润滑剂的质量为药物组合物重量的1％
‑
3％；所述包衣剂包括胃溶型包衣剂。6.根据权利要求5所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素和乳糖的混合物，微晶纤维素和乳糖的质量比为1：1
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5：1，微晶纤维素和乳糖的总质量为药物组合物重量的16％
‑
60％。7.根据权利要求5所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，当复合物在药物组合物中的比例为25％
‑
30％，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为1.5：1
‑
5：1，优选微晶纤维素和乳糖的总质量为药物组合物重量的17％
‑
45％。8.根据权利要求5所述的一种复合物药物组合物，其特征在于，当复合物在药物组合物中的比例为40％
‑
50％，所述微晶纤维素和乳糖的质量比为1.8：1
‑
2.2：1，优选微晶纤维素和乳糖的总质量为药物组合物重量的17％
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45％。
9.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡燕霞，叶冠豪，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：